Визначення спіронолактону спіронолактон та синоніми спіронолактону (англійська)

1. синтетичний кортикостероїд (торгова назва Aldactone), що використовується для лікування гіпертонії

1. (MeSH) Калійзберігаючий діуретик, який діє шляхом антагонізму альдостерону в дистальних ниркових канальцях. Застосовується переважно для лікування тугоплавких набряків у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, нефротичним синдромом або цирозом печінки. Його вплив на ендокринну систему використовується при лікуванні гірсутизму та вугрів, але може призвести до несприятливих наслідків. (Від Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30th ed, p827)

визначення (доповнення)

див. визначення у Вікіпедії

локуси

Альтер-марка спіронолактону • Кардель-марка спіронолактону • Дексо-марка спіронолактону • Рош-марка спіронолактону • Серль-марка спіронолактону • Вервагська марка спіронолактону

аналоговий словник

Органічні хімікати - вагітні [Hyper.]

Лактони - прегнени [Гіпер.]

Спіронолактон (n.) [MeSH] ↕

гормон; ендокринні; внутрішній секрет [Клас]

кортико-наднирковий (fr) [Тема]

анатомія [домен]

Біологічноактивна речовина [домен]

комерція [домен]

brandName [домен]

ліки, ліки, ліки, ліки, ліки, ліки, ліки - статевий гормон, стероїд, стероїдний гормон - ім'я [Гіпер.]

антигіпертензивний, гіпотензивний препарат - кортикальний стероїд надниркових залоз, адренокортикальний стероїд, кортикоїд, кортикостероїд [Hyper.]

бренд, торгова марка, назва фірми, марка, марка, торговий опис, торгова назва [домен]

спіронолактон (n.) ↕

InChI = 1S/C24H32O4S/c1-14 (25) 29-19-13-15-12-16 (26) 4-8-22 (15.2) 17-5-9-23 (3) 18 (21 (17) 19) 6-10-24 (23) 11-7-20 (27) 28-24/год12,17-19,21Н, 4-11,13Н2,1-3Н3/т17-, 18-, 19 +, 21 +, 22-, 23-, 24 +/m0/s1 Y
Ключ: LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N Y

Спіронолактон (INN, BAN, USAN) (вимовляється "speer-on-oh-lak'-tone"), [2], яке зазвичай називають просто" спіро ", [3] [4] і продається переважно під торговою маркою Альдактон у більшості країн є синтетичним, стероїдним антиміналокортикоїдним засобом з додатковими антиандрогенними та слабкими гестагенними властивостями, а також деякими непрямими естрогенними та глюкокортикоїдними ефектами, який застосовується в основному як діуретик та гіпотензивний засіб, але також з метою зменшення підвищеного або небажаного андрогену активність в організмі. [5] Він діє переважно як конкурентний антагоніст рецептора альдостерону (або мінералокортикоїдів) і належить до класу фармацевтичних препаратів, відомих як калійзберігаючі діуретики.

Спіронолактон - відносно старий препарат, який був клінічно запроваджений у 1959 р. [6] [7] Його в основному витісняли в серцево-судинних захворюваннях (наприклад, серцева недостатність та гіпертонія) новіші агенти, такі як структурно споріднене з'єднання еплеренон, яке також антагоніст альдостерону, але є селективним, і йому бракує багатьох дій та побічних ефектів спіронолактону, і як такий є набагато терпимішим у порівнянні. [8] Однак, проте, спіронолактон все ще часто застосовується як антиандроген.

Зміст

Як сечогінний/гіпотензивний засіб

Спіронолактон застосовується головним чином для лікування серцевої недостатності, асциту у пацієнтів із захворюваннями печінки, гіпертензією з низьким вмістом реніну, гіпокаліємією, вторинним гіперальдостеронізмом (наприклад, при цирозі печінки) та синдромом Конна (первинний гіперальдостеронізм). Сам по собі спіронолактон є лише слабким діуретиком, оскільки його ефекти спрямовані на дистальний нефрон (збиральний канальчик), де обсяг сечі може бути лише незначно змінений; але його можна комбінувати з іншими діуретиками для підвищення ефективності. Приблизно одна людина зі ста з гіпертонією має підвищений рівень альдостерону; у цих осіб антигіпертензивний ефект спіронолактону може перевищувати ефект комплексної комбінованої схеми лікування інших антигіпертензивних препаратів.

Оскільки спіронолактон зменшує вироблення в організмі тестостерону та блокує андрогенні рецептори, у чоловіків він може викликати ефекти, пов’язані з низьким рівнем тестостерону та гіпогонадизмом у чоловіків. З цієї причини чоловікам зазвичай не призначають спіронолактон довше, ніж короткий проміжок часу, як при гострій серцевій недостатності. Новіший препарат, еплеренон, був схвалений Управлінням з контролю за продуктами та ліками США для лікування серцевої недостатності, не має подібних антиандрогенних ефектів, і тому набагато більше підходить для чоловіків, для яких передбачається тривале лікування. Під час прийому спіронолактону не слід вводити добавки калію, оскільки це може спричинити гіперкаліємію - потенційно смертельний стан. Лікарі повинні бути обережними, щоб контролювати рівень калію як у чоловіків, так і у жінок, які приймають спіронолактон, особливо протягом перших дванадцяти місяців застосування та кожного разу, коли дозу збільшують.

У рандомізованій оцінці, яка вивчала людей з важкою застійною серцевою недостатністю, було виявлено, що у пацієнтів, які отримували спіронолактон, відносний ризик смерті становив 0,70 або 30% відносного зниження ризику порівняно з групою плацебо, що вказує на значну користь від смертності та захворюваності препаратом . Пацієнти в досліджуваному відділенні також мали менше симптомів серцевої недостатності, і їх госпіталізували рідше. [9]

Як антиандроген

Спіронолактон є потужним антагоністом рецепторів андрогенів, а також інгібітором вироблення андрогенів. Завдяки антиандрогенним ефектам, які виникають внаслідок цих дій, він часто використовується для лікування різноманітних косметичних станів, в яких гормони андрогенів, такі як тестостерон і дигідротестостерон (ДГТ), відіграють певну роль, включаючи гірсутизм, андрогенну алопецію, вугрі та себорею у жінок., [10] та облисіння за чоловічим типом або в низьких дозах, або як місцевий препарат для чоловіків; більш високі дози не рекомендуються для чоловіків через високий ризик фемінізації та інших побічних ефектів. Крім того, він також широко використовується для лікування симптомів гіперандрогенії при синдромі полікістозу яєчників. [11]

Спіронолактон часто використовується як компонент замісної гормональної терапії транссексуалами чоловічої та жіночої статі, які проходять терапію зміни статі, як правило, для підвищення рівня естрогену. Як правило, для цієї мети рекомендується призначати у дозі 100–200 мг на добу основними органами, що керуються трансгендерною охороною здоров’я, [12] [13], хоча його часто використовують у дозах до 300–400 мг у випадках резистентних до лікування осіб та дози до 600 мг із успіхом використовувались у клінічних дослідженнях. [14] Спіронолактон суттєво пригнічує рівень тестостерону в плазмі, знижуючи їх до рівня жінки/кастрату в достатніх дозах і в поєднанні з естрогеном. Клінічна відповідь включає, серед інших ефектів, зменшення волосся за чоловічим типом, індукцію розвитку грудей, фемінізацію в цілому та відсутність спонтанної ерекції. [14]

Фармакологія

Профіль діяльності

Спіронолактон діє як антагоніст (IC50) та/або агоніст (EC50) у таких місцях: [25]

Він не зв'язується суттєво з жодним із двох рецепторів естрогену (ERα, ERβ), а також його дуже слабка активність щодо глюкокортикоїдних рецепторів, перерахованих вище, не вважається значущою при клінічно значущих концентраціях.

Антиміналокортикоїди

Спіронолактон пригнічує ефекти мінералокортикоїдів, включаючи альдостерон та кортикостерон, конкуруючи за внутрішньоклітинні мінералокортикоїдні рецептори в кортикальному збірному протоці. Це зменшує реабсорбцію натрію та води, одночасно зменшуючи секрецію калію. Препарат має досить повільний початок дії, і тому його розробка займає кілька днів. Це пояснюється тим, що стероїдні рецептори - це ядерні рецептори, які працюють за допомогою регулювання транскрипції генів (у цьому випадку канали ENaC та ROMK будуть зменшені), і для зміни експресії генів потрібен час. На додаток до прямого антагонізму мінералокортикоїдних рецепторів, антиміналокортикоїдні ефекти спіронолактону можуть частково опосередковуватися безпосередньою інактивацією стероїдної 11β-гідроксилази та альдостерону синтази (18-гідроксилази), ферментів, що беруть участь у біосинтезі мінералокортикоїдів. [26]

Глюкокортикоїдні

Як згадувалося вище, спіронолактон пригнічує стероїдну 11β-гідроксилазу, і особливо, цей фермент є важливим для виробництва глюкокортикоїдних гормонів кортизолу та гідрокортизону. Отже, теоретично, глюкокортикоїди були б знижені на додаток до мінералокортикоїдів (що вказує на те, що спіронолактон також повинен мати певний ступінь антиглюкокортикоїдної дії). Однак на практиці було встановлено, що це не так, і спіронолактон насправді було доведено збільшити рівні кортизолу як при гострому, так і при хронічному введенні. Це з’ясовано через його антагонізм щодо мінералокортикоїдного рецептора, який пригнічує негативні зворотні зв'язки на осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА). Вісь HPA позитивно регулює секрецію адренокортикотропного гормону (АКТГ), який, у свою чергу, сигналізує наднирковим залозам, основному джерелу біосинтезу кортикостероїдів в організмі, збільшувати вироблення глюкокортикоїдів, і тому, дезінгібуючи його, спіронолактон підвищує рівень їх циркуляції. [27] [28] Отже, будь-яка антиглюкокортикоїдна активність спіронолактону за рахунок придушення синтезу глюкокортикоїдів виявляється більш ніж повністю компенсованою цим збільшенням виробництва глюкокортикоїдів.

Антиандрогенний

Спіронолактон опосередковує свої антиандрогенні ефекти різними діями, серед яких:

Гестагенний

Спіронолактон є досить слабким [22], але тим не менш клінічно значущим агоністом рецептора прогестерону, з напівмаксимальною потужністю приблизно на 1/10-ту ефективність рецептора андрогену. Вважається, що його гестагенні властивості відіграють роль певних побічних ефектів, таких як порушення менструального циклу, що спостерігаються у жінок, та небажані зміни рівня ліпідів у сироватці крові (які спостерігаються також при застосуванні інших гестагенів), які спостерігаються при більш високих дозах. [21] [42] [43] Вони також можуть зіграти певну роль у посиленні гінекомастії та болючості грудей, спричинених естрогенними ефектами спіронолактону [44], оскільки прогестерон, як відомо, відіграє певну роль у розвитку грудей. [45] Крім того, вони можуть викликати відносно м'які антигонадотропні ефекти, потенційно сприяючи певному ступені пригніченню рівня андрогену спіронолактоном при досить високих дозах.

Естрогенні

Спіронолактон має деякі естрогенні ефекти, які він опосередковує за допомогою декількох непрямих дій, включаючи наступне:

Діючи як антиандроген, оскільки андрогени пригнічують вироблення та активність естрогену. [30]
Витіснення естрогенів із глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG). [35] Це відбувається тому, що спіронолактон зв’язується з ГСГ з високою швидкістю, як і ендогенні естрогени та андрогени, але естрогени, такі як естрадіол та естрон, легше витісняються, ніж андрогени, такі як тестостерон, і тому спіронолактон блокує відносно більше естрогену від взаємодії з ГСГГ, ніж він робить андрогени, що призводить до більш високого співвідношення вільного естрогену до вільних андрогенів. [46]
Інгібування перетворення естрадіолу в естрон, що призводить до збільшення співвідношення естрадіолу до естрону. [47] Це важливо, оскільки естрадіол приблизно в 10 разів потужніший, ніж естрон, ніж естроген. [48]
Підвищення швидкості периферичного перетворення тестостерону в естрадіол, що призводить до зниження рівня тестостерону та вищих рівнів естрадіолу. [36]

Фармакокінетика

Період напіввиведення спіронолактону становить близько 1-2 годин. Зважаючи на дуже короткий період напіввиведення, вважається, що спіронолактон може поводитися як проліки для масиву активних метаболітів із значно більшим періодом напіввиведення (наприклад, 12–20 годин у випадку канренону), включаючи канренон, 7α- метилтіоспіронолактон та 6β-гідрокси-7α-метилтіоспіронолактон, серед багатьох інших. Препарат сильно зв’язується з білками плазми. Він метаболізується печінкою і виводиться здебільшого нирками, лише з мінімальною жовчовиділенням. [1]

Біодоступність спіронолактону значно покращується під час прийому з їжею. [49] [50]

Побічні реакції

Побічні ефекти

Найпоширенішим побічним ефектом спіронолактону є частота сечовипускання. Інші загальні побічні ефекти включають атаксію, сонливість, сухість шкіри та висипання. Оскільки він також впливає на рецептори андрогенів, спіронолактон може спричинити гінекомастію та фемінізацію в цілому, атрофію яєчок та сексуальну дисфункцію, що полягає у втраті лібідо та еректильній дисфункції у чоловіків [51], а у жінок може спричинити порушення менструального циклу та чутливість та збільшення грудей. . [10]

Спіронолактон може спричинити підвищений ризик кровотеч із шлунку та дванадцятипалої кишки, хоча причинний зв’язок між ними не встановлений. [52] Крім того, було показано, що він є імунодепресивним при лікуванні саркоїдозу. [53]

Взаємодія

Спіронолактон часто підвищує рівень калію в сироватці крові і може спричинити гіперкаліємію, дуже важкий стан. Тому людям, які вживають цей препарат, рекомендується уникати добавок калію та замінників солі, що містять калій. [54] Лікарі зазвичай рекомендують періодично проводити скринінг рівня калію в сироватці крові, а деяким пацієнтам можуть рекомендувати обмежити дієтичне споживання калію.

Дослідження також показали, що спіронолактон може впливати на ефективність лікування антидепресантами. Препарат насправді є (серед інших рецепторних взаємодій) антагоністом мінералокортикоїдів (МР), і було встановлено, що він знижує ефективність антидепресантів при лікуванні великої депресії, як вважається, заважаючи нормалізації гіпоталамо-гіпофізарної вісь надниркових залоз у пацієнтів, які отримують антидепресантну терапію. [55]

Протипоказання

Спіронолактон не слід приймати ні за яких обставин вагітними жінками через високий ризик фемінізації плодів чоловічої статі. [10]

Тіла спіронолактону

Тривале введення спіронолактону дає гістологічну характеристику тіл спіронолактону в корі надниркових залоз. Тіла спіронолактону є еозинофільними, круглими, концентрично ламінованими цитоплазматичними включеннями, оточеними прозорими ореолами у препаратах, забарвлених гематоксиліном та еозином. [56]