Вольфрам та сполуки вольфраму (за винятком волокон та твердих металів) Документація щодо значення MAK

Вольфрам та сполуки вольфраму (за винятком волокон та твердих металів) [Документація щодо цінності MAK німецькою мовою, 2002]

Анотація

Опубліковано в серії Небезпечні речовини, 35-та доставка, видання 2002 р

вольфраму

Стаття містить наступні розділи:

  • Загальний спосіб дії
  • Механізм дії
  • Токсикокінетика та метаболізм
  • Досвід на людях
    • Одноразова експозиція
    • Повторний контакт
    • Вплив на шкіру та слизові оболонки
    • Алергенний ефект
  • Експерименти на тваринах та дослідження in vitro
    • гостра токсичність
      • Інгаляційний прийом
      • Прийом всередину
    • Підгостра, субхронічна та хронічна токсичність
      • Інгаляційний прийом
      • Прийом всередину
    • Вплив на шкіру та слизові оболонки
      • шкіри
      • очі
    • Алергенний ефект
    • Репродуктивна токсичність
      • Родючість
      • Токсичність для розвитку
    • Генотоксичність
    • Канцерогенність
    • Інші
  • рейтинг

(за винятком волокон і твердих металів)

не вказано, пор. Розділ II

перелік значень MAK та BAT

Сенсибілізуючий ефект

Канцерогенна дія

Фрукти шкідливий ефект

Мутагенний ефект зародкових клітин

Вольфрамати і подібні солі

1 Токсичні ефекти та спосіб дії

Після вдихання вольфрам і сполуки вольфраму спочатку відкладаються в дихальних шляхах, а пізніше потрапляють у систему крові протягом декількох днів. Після прийому всередину вони можуть виявлятися в крові лише через одну годину і швидко розподіляються. a. на печінку, нирки та селезінку. Розподіл залежить від поглиненого сполуки вольфраму та від одночасного поглинання інших металів, наприклад B. Мідь. Вольфрамові сполуки виводяться із сечею або фекаліями протягом декількох днів.

Тематичне дослідження описує напади, непритомність та канальцевий некроз нирки та пов'язану з цим ниркову недостатність як можливі наслідки масового отруєння вольфрамом (немає інформації про сполуку вольфраму).

Гостра токсичність для перорального застосування змінюється залежно від сполуки вольфраму: LD50 становить 240 мг вольфрамату натрію/кг маси тіла (миша),> 2000 мг карбіду вольфраму/кг маси тіла (щур) та> 20 000 мг металу вольфраму/кг маси тіла (кролика та собаки).

У дослідженнях на тваринах багаторазовий прийом сполук вольфраму спричиняв зменшення приросту маси тіла, збільшення смертності, але відсутність характерних симптомів. Однак методологія та документація досліджень не відповідають сучасним вимогам. Ознаки дефіциту міді, спричиненого вольфрамом, спостерігаються лише при тетратіовольфраматі амонію.

Вольфрам може призвести до збільшення втрат перед імплантацією та смертності ембріонів після імплантації у щурів, а у плодів пригнічення формування кісток та токсичних ефектів, таких як збільшення шлуночків мозку, ниркової миски та сечового міхура.

Мікрочастинки металу вольфраму, але не вольфрамату, триоксиду вольфраму або гексахлориду вольфраму, спричиняють розриви ланцюгів у круговій плазмідній ДНК і перетворюють ДНК супергеліку в кругову ДНК. Комплекси вольфраму з невеликими вуглецевими лігандами мають сильну цитотоксичну дію на клітини лімфолейкозу Р388 і викликають розриви ДНК, а також помірне пригнічення активності людської ДНК-топоізомерази II. Наявні дослідження не вказують на канцерогенний потенціал. Однак є дані про кокарциногенну дію вольфраму.

2 Механізм дії

Вольфрам впливає на поглинання молібдену та збільшує екскрецію молібдену з сечею (NTP 1997). У молібденозалежних ферментах вольфрам може витіснити молібден і, таким чином, пригнічувати активність ксантиндегідрогенази (Higgins et al. 1956; Gunnison et al. 1981), сульфітоксидази та альдегідоксидази (Johnson and Rajagopalan 1974) а також нітрат-редуктази (Notton and Hewitt 1971). Це призводить до підвищеної чутливості z. B. до сульфіту (Cohen et al. 1973) або до порушень метаболізму сірки та ксантину, що в подальшому призводить до високих концентрацій ксантину та низьких концентрацій цистину та сечової кислоти в плазмі та сечі (van Gennip et al. 1994).

Повідомлялося про взаємодію між молібденом і вольфрамом у різних ферментативних системах. У дріжджах вольфрам стимулював активність нітроредуктази у присутності молібдену, але ніякого включення в фермент не відбулося (Norsikov et al. 2000). З бактеріальною молібден-залежною ДМСО-редуктазою зменшення ДМСО було значно збільшено, коли молібден був замінений вольфрамом, але ДМС більше не окислювався (Stewart et al. 2000). Докази того, що вольфрам зв’язаний в активному центрі різних ферментів, були надані для 5 бактеріальних ферментів (Almendra et al. 1999; McMaster and Enemark 1998; Roy et al. 1999). Один з цих ферментів, форміатдегідрогеназа, також міститься в еукаріотах (Almendra et al. 1999).

У самок щурів Wistar з 99% втратою сульфітоксидазної активності, спричиненою питною водою, що містить вольфрам, та дієтою з дефіцитом молібдену, аденокарциноми молочної залози спостерігались у 4 із 149 щурів у віці 5 місяців. Хоча збільшення захворюваності на пухлину не було статистично значущим, оскільки це такий спонтанно дуже рідкісний тип пухлини у таких молодих тварин, це розглядалося як канцерогенний ефект у цій спеціальній тест-системі (Gunnison et al. 1981).

3 Токсикокінетика та метаболізм

Через 6 годин інгаляції Тріоксид вольфраму (181 WO3), середній діаметр аерозолю (MAD) 0,7 мкм, радіоактивність у крові собак можна було виявити порівняно швидко. Близько 60% радіоактивності осідало в дихальних шляхах, частково в трахеобронхіолярній і частково в альвеолярній областях, і одна третина цієї радіоактивності досягла системи крові протягом 10 днів (Aamodt 1975).

Одноразове пероральне або внутрішньовенне введення Вольфрамат натрію був поглинений у щурів Спраг-Доулі та собак бігль з періодом напіввиведення від 1 до 2 годин (le Lamer et al. 2000). Біодоступність у щурів становила від 40 до 70% (радіоактивно мічений вольфрамат; Kaye 1968; Kazantzis 1986) або 92% (вимірювання за допомогою атомно-емісійного спектрометра ICP; le Lamer et al. 2000) і приблизно 65% у собак бігль (Ле Ламер та ін., 2000). Вимірювання в плазмі показали концентраційно-часовий хід, який відповідав моделі з 2 відділеннями (le Lamer et al., 2000).

Поглинання вольфраму в різних тканинах залежало від поглиненої сполуки вольфраму, а також від одночасної подачі міді. Годування 8, 16 або 32 мг вольфраму/кг корму протягом 4–5 тижнів у щурів у печінці, але не в плазмі, призвело до дозозалежного збільшення вмісту вольфраму, коли вольфрам у формі Тетратіовольфрамат амонію було додано до стрічки. Одночасне введення міді збільшило вміст вольфраму в печінці, а також у плазмі крові в 3-4 рази. Був вольфрамом як Вольфрамат дітіо амонію При додаванні в корм вміст вольфраму в плазмі збільшувався порівняно з тетратіовольфраматом амонію, але був на 40 та 80% нижчим у печінці та нирках відповідно. Одночасний прийом міді мав менший ефект, ніж тетратіовольфрамат амонію (Young et al. 1982).

У одного чоловіка, після перорального прийому приблизно 385 мг вольфраму (немає інформації про сполуку вольфраму) за допомогою атомно-емісійного спектрометра ICP, підвищені значення вольфраму в сироватці (5 мкг вольфраму/мл, нормальне значення: 0,0058 ± 0,0035 мкг/мл ) та сечі (101 мкг вольфраму/мл). Протягом наступних 24 годин із сечею виділялося 344 мг вольфраму (нормальне значення: 2–13 мкг на 24 години). Підвищений рівень вольфраму був виявлений у сироватці крові до 12 дня та у сечі до 33 дня. Через 2 місяці після поглинання вольфраму метал можна було виявити у волоссі (4,26 мкг вольфраму/г, стандартне значення: 0,1 мкг/г) та нігтях (3,81 мкг/г, інформації про стандартне значення немає) (Marquet et al. 1996, 1997).

У 8 здорових добровольців, які не піддавалися впливу, вольфрамуконцентрація в сироватці 0,0058 ± 0,0035 мкг вольфраму/мл. Ці особи виводили з сечею від 2 до 13 мкг вольфраму щодня та з фекаліями від 1,6 до 5,7 мкг вольфраму. Як метод вимірювання використовували аналіз активації нейтронів (NAA) (Kazantzis 1986). Середня екскреція 490 мкг вольфраму була виміряна з 24-годинною сечею 10 підданих впливу працівників, які брали участь у виробництві карбіду вольфраму (Kazantzis 1986).

Виділення з собаками після інгаляції Тріоксид вольфраму (181 WO3) був оцінений як трифазний з періодом напіввиведення 14 годин, 5,8 днів та 63 днів. Через 165 днів більшу частину радіоактивності, що залишилася, все ще вимірювали в легенях і нирках і лише 1/10 цієї активності в кістках, жовчному міхурі, печінці та селезінці (Aamodt 1975). Після внутрішньовенного введення 181 Вт - маркується Вольфрамат натрію Собаки бігль, один самець та одна жінка, виділяли 91% введеної радіоактивності із сечею протягом 24 годин. Кліренс з крові був трифазним, період напіввиведення становив 36 хвилин, 71 хвилину та 5 годин. В цілому в організмі радіоактивність зменшувалася за чотири фази, періоди напіввиведення становили 86 хвилин, 8,8 годин, 3,65 днів і 99 днів (Aamodt 1973).

Опадання вольфраму після Вольфрамат натріюЗастосування було швидшим та більшою мірою у щурів, ніж у собак. Період напіввиведення становив 1,7 години для виведення у щурів та 4 години у собак (le Lamer et al., 2000).

Після введення Вольфрамат натрію З датчиком давали період напіввиведення 10 годин для виведення 187 вольфраму з усього тіла щурів Wistar. Одна година с. a. пік спостерігався в крові, і 17% введеної дози було виявлено у всій туші. Виведення із сечею було швидким (приблизно 44%), пік через 12 годин. Близько 53% було виведено з фекаліями протягом 72 годин. Додаткове вимірювання 185 вольфраму не показало радіоактивності у фекаліях через 33 дні і лише дуже мало в сечі через 191 день. Найвищий вміст вольфраму виявлено в селезінці, волоссі та нирках, а потім у печінці, матці, яєчниках, простаті та яєчках (Kaye 1968).

Після внутрішньовенної ін'єкції 185 Вт - мічена Вольфрамат натрію Вимірювання всього тіла у мишей ЯМР-самців та жінок показало накопичення радіоактивності в скелеті, печінці, нирках та швидке виведення із сечею та фекаліями. Порівняно високу активність вимірювали також у щитовидній залозі, надниркових залозах та гіпофізі. Крім того, спостерігалася підвищена радіоактивність у самців у насінних бульбашках та у самок мишей у фолікулах яєчника. У вагітних мишей через 24-48 годин після ін'єкції вольфрамату натрію на 8 день. c. підвищена радіоактивність у виявленому епітелії жовткового мішка та decidua basalis. Якщо на 12 або 17 день с. c. Якщо робили ін’єкцію вольфрамату натрію, радіоактивність у плаценті та плоді збільшувалася через 1–4 години (Wide et al. 1986).

Щури отримували пероральний вольфрам протягом 7 місяців, включаючи період вагітності (немає інформації про сполуку вольфраму). При кесаревому розтині 20-го дня вагітності у плодів був виявлений вольфрам з низькою дозою (0,005 мг вольфраму/кг, інформація, імовірно, стосується мг/л питної води) і з більш високою дозою (0,5 мг вольфраму/кг) додатково в Виявлена ​​плацента (Nadeenko et al. 1978).

4 людських переживання

4.1 Одноразова експозиція

4.2 Повторний вплив

Щоденне споживання вольфраму від 8 до 13 мкг на день з їжею (вимірювання NAA) було визначено у 4 досліджуваних (Kazantzis 1986). Вимірювання NAA зразків води з 3 великих шведських міст призвело до концентрацій від 0,03 до 0,1 мкг вольфраму/л (Kazantzis 1986).

У 5 пацієнтів, які мають право на ендоваскулярне лікування внутрішньочерепних аневризм вольфрамуотримали котушкові імплантати, непрозорість тіней зменшилася більше ніж через 30 місяців. Автори пояснили це корозією вольфраму та можливим вимиванням і поширенням у навколишні тканини та в систему крові. У сироватці крові одного пацієнта вміст вольфраму було збільшено в 10 разів, а у двох інших - у 50 разів (інших деталей немає). Жоден з пацієнтів не виявляв симптомів інтоксикації (Pelz 2000; Weil et al. 1998).

Повідомлялося про дослідження, в яких вольфраму або його нерозчинні сполуки Концентрація вольфраму 5 мг/м 3 (інших деталей) не викликала пневмоконіозу у робітників (ACGIH 1992).

На 3 фабриках, де вольфрамуВимірювали вміст пилу в повітрі, 82% зразків містили 6 мг вольфраму/м 3. Найвища виміряна концентрація вольфраму становила 36,9 мг/м 3. 40 робітників, які піддавалися дії вольфрамового пилу протягом 1-19 років, не виявили змін у функціях легенів. Типових змін пневмоконіозу не спостерігалось у 93 працівників, які піддавалися дії вольфрамового пилу протягом 1 - 33 років. Однак у порівнянні з контрольною групою (відсутні інші подробиці), у цих осіб спостерігалося значно більше подразнення носа та свербіння шкіри (Zhang et al. 1996).

4.3 Вплив на шкіру та слизові оболонки

Під час епікутальних обстежень від 5 до 20% Вольфрамат натрію У 853 робітників подразнення та гнійничкові реакції на шкірі спостерігались у 2% обстежених людей (Rystedt et al. 1983).

Гексафторид вольфраму перетворюється у фтористий водень та вольфрамову кислоту за рахунок вологи на шкірі, кон’юнктиві та слизових оболонках дихальних шляхів. Потім утворений фтористий водень спричиняє важкі опіки (див. Документацію "Фтористий водень" 2001).

4.4 Алергенні ефекти

Епікутальні обстеження з 5 до 20% Вольфрамат натрію, розчинені у парафіновій олії або дистильованій воді) були проведені 853 робітники у виробництві твердих металів (485 чоловіків та 368 жінок). Загалом, вольфрамат викликав подразнення та гнійничкові реакції у 2% проведених епікутальних досліджень. Алергічних реакцій не спостерігалося (Rystedt et al. 1983). При шліфуванні Карбід вольфрамуПокритий інструмент, у 45-річного працівника через 2–3 роки розвинулась зовнішня астма. Тести на алергенні речовини були негативними, за винятком позитивних внутрішньошкірних реакцій на домашній пил та матрац (Bruckner 1967).

5 Експерименти на тваринах та дослідження in vitro

5.1 Гостра токсичність

5.1.1 Вдихання

Через 4 години інгаляції LC50 для щурів становив Карбід вольфрамупилу 5300 мг/м 3 [середній масовий діаметр аерозолю (MMAD): 7,3 мкм, 48% 1993).

Інтратрахеальна ін’єкція 5% металевий порошок вольфраму або Карбід вольфраму у фізіологічному розчині не мав очевидного впливу на дихальну систему (інших деталей немає) (Kazantzis 1986).

Після внутрішньотрахеального застосування 50 мг Вольфрам метал, Тріоксид вольфраму або Карбід вольфраму у фізіологічному розчині (інших деталей) у щурів через 4, 6 та 8 місяців гістологічні зміни спостерігались лише в легенях. Проліферація лейкоцитів та гістіоцитів з подальшим слабким фіброзом була особливо очевидною у місці застосування. Стінки дрібних судин були потовщені, а ендотелій набряк (Kazantzis 1986).

Інтратрахеальне закапування 50 мг Тріоксид вольфраму в 1 мл сольового розчину (інших деталей) не призвело до клітинних змін у щурів Wistar, таких як вивільнення інтерлейкіну-1 або проліферація фібробластів (виміряна в бронхіоальвеолярній рідині промивання легенів) або фіброз-подібне пошкодження легенів (Wang et al. 1994).

5.1.2 пероральний прийом

Пероральне введення металевого вольфрамуДо 25 г порошку (розчиненого в желатині) та до 20 г (розчиненого в молоці та білому хлібі) собаки переносили без симптомів (Krüger 1912). Після перорального прийому морських свинок показали Вольфрамат натрію (інших деталей немає) Втрата апетиту, кольки, некоординовані рухи, тремор та задишка (ACGIH 1992).

Подальші дані про гостру токсичність Вольфрам і вольфрамові сполуки наведені в таблиці 1.