Вотубія 2 мг, таблетка, що диспергується, коробка з 3 блістерами

Votubia - це лікарський засіб у формі диспергуючої таблетки (30) на основі еверолімусу (2 мг).
Дозвіл на продаж 15.11.2013 від NOVARTIS PHARMA за ціною 1131,71 євро.

Про

Активні відстані

Допоміжні речовини

Класифікація ATC

протипухлинні та імуномодулятори

інгібітори протеїнкінази

інгібітори mtor кінази

Статус

Показання: навіщо це приймати?

Наркотично стійкі судоми, пов'язані з туберкульозним склерозом Бурневіля

Votubia показаний як комбінована терапія у пацієнтів віком від 2 років, у яких стійкі до лікарських засобів часткові напади, із вторинною генералізацією або без неї, пов’язані з TSC.

Субепендимальна гігантськоклітинна астроцитома (SEGA), асоційована з TBS

Votubia показаний дорослим та педіатричним пацієнтам із СЕГА, асоційованими з ТБС, які потребують терапевтичного втручання, але не є кандидатами на хірургічну резекцію СЕГА.

Ефективність була продемонстрована на аналізі варіації обсягу SEGA. Інші клінічні переваги, такі як поліпшення симптомів, пов'язаних із захворюваннями, не були продемонстровані.

Протипоказання: чому б не взяти ?

Підвищена чутливість до активної речовини, інших похідних рапаміцину або будь-якої допоміжної речовини, переліченої в розділі Склад .

Дозування та спосіб введення

Лікування Votubia має розпочинати лікар, який має досвід ведення пацієнтів з TSC та терапевтичного фармакологічного моніторингу.

Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту може знадобитися ретельний контроль плазмової концентрації. Дози, які будуть переноситися та ефективні, різняться у пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може змінити метаболізм еверолімусу та сприяти цій мінливості (див. Розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії).

Дозування встановлюється індивідуально на основі площі поверхні тіла (СК) за формулою Дюбуа, де вага (Р) виражається в кілограмах, а зріст (Т) виражається в сантиметрах:

SC = (P 0,425 x T 0,725) x 0,007184

Початкова доза та цільові залишки при лікуванні SEGA, асоційованого з TBS

Рекомендована початкова доза Votubia для лікування пацієнтів із СЕГА становить 4,5 мг/м2. Відповідно до даних фармакокінетичного моделювання (див. Розділ Фармакокінетичні властивості), рекомендується вища початкова доза 7 мг/м2 для пацієнтів віком від 1 року до 3 років. Для отримання бажаної дози можна поєднувати різні концентрації таблеток для диспергування Votubia.

Рекомендації щодо дозування для дітей із СЕГА такі ж, як і для дорослого населення із СЕГА, за винятком пацієнтів віком від 1 до менше 3 років, та хворих з печінковою недостатністю (див. Розділ "Печінкова недостатність" нижче та розділ Фармакокінетичні властивості).

Початкові дози та цільові мінімуми при лікуванні ТБС із стійкими до наркотиків нападами

Рекомендована початкова доза Votubia для лікування пацієнтів з епілептичними нападами наведена в таблиці 1. Для досягнення бажаної дози можна комбінувати різні концентрації диспергованих таблеток Volubia.

Таблиця 1 Початкова доза вотубії у пацієнтів з BTS та лікарсько-стійкими нападами

Терапевтичний моніторинг концентрації еверолімусу в крові за допомогою перевіреної методики аналізу обов'язковий. Залишкові концентрації слід визначати принаймні через 1 тиждень після першої дози, після будь-якої зміни дози або фармацевтичної форми, після початку або модифікації супутньої терапії інгібіторами CYP3A4 (див. Розділи Попередження та застереження щодо використання і Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії) або після будь-якої зміни функції печінки (Чайлд-П'ю) (див. “Порушення функції печінки” нижче та розділ Фармакокінетичні властивості). Залишкові концентрації слід визначати через 2 - 4 тижні після початку або модифікації супутньої терапії, що індукує CYP3A4 (див. Розділи Попередження та застереження щодо використання і Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії) знаючи, що необхідно враховувати природний час розпаду індукованих ферментів. Для терапевтичного моніторингу протягом усього лікування слід застосовувати одну і ту ж техніку дозування та одну лабораторію.

Зміна фармацевтичної форми

Votubia випускається у двох лікарських формах: таблетки та таблетки, що диспергуються. Таблетки Votubia та таблетки Votubia, що диспергуються, не повинні ні використовуватися як взаємозамінні. Дві фармацевтичні форми не можна поєднувати для отримання бажаної дози. Завжди слід застосовувати одну і ту ж фармацевтичну форму залежно від показань, що лікуються.

При зміні лікарської форми дозу слід відрегулювати до найближчої нової лікарської форми в міліграмах, а залишковий еверолімус оцінити принаймні через 1 тиждень (див. «Терапевтичний моніторинг» вище).

Не потрібно коригувати дозу (див. Розділ Фармакокінетичні властивості).

Пацієнти та супутні важкі порушення функції печінки (клас С за Чайлдом-П'ю), якщо потенційна користь не перевищує ризик (див. Розділи Дозування та спосіб введення і Фармакокінетичні властивості).

та супутньої печінкової недостатності (класи А, В та С по Чайлд-П'ю) (див. розділи Дозування та спосіб введення і Фармакокінетичні властивості).

Слід уникати використання живих вакцин під час лікування Votubia (див. Розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії). Дітям, які не потребують негайного лікування, бажано виконати повну програму щеплення перед початком лікування у відповідності до місцевих рекомендацій щодо лікування.

Ускладнення загоєння ран

Порушення загоєння ран - це вплив похідних класу рапаміцину, включаючи Votubia. Тому потрібна обережність при використанні Votubia у фазі

Пацієнти з непереносимістю галактози, загальною лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози (рідкісні спадкові захворювання) не повинні приймати цей препарат.

Вагітність та годування груддю

Жінки дітородного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам дітородного віку слід застосовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад: гормональний метод контролю народжуваності, який не містить естроген, що вводиться всередину, ін’єкційно чи імплантується, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомія, перев’язка маткових труб, повна абстиненція, бар’єрний метод контрацепції, внутрішньоматковий пристрій (ВМС) та/або стерилізація жінок/чоловіків) під час лікування еверолімусом та протягом 8 тижнів після припинення лікування.

Пацієнтам чоловічої статі не слід забороняти продовжувати рід.

Недостатньо даних про застосування еверолімусу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах (щурах) показали репродуктивну токсичність, включаючи ембріональну та фетальну токсичність (див. Розділ Доклінічні дані безпеки). Потенційний ризик у клініці не відомий.

Еверолімус не рекомендується застосовувати вагітним жінкам та жінкам дітородного віку, які не застосовують засоби контрацепції.

Невідомо, чи виводиться еверолімус у грудне молоко людини. Однак дослідження на тваринах показали, що еверолімус та/або його метаболіти легко переходять у молоко (див. Розділ Доклінічні дані безпеки). Тому жінкам, які приймають еверолімус, не слід годувати грудьми під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Можливість еверолімусу викликати безпліддя у пацієнтів чоловічої та жіночої статі невідома, однак у пацієнтів жіночої статі спостерігається вторинна аменорея та дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) (див. Також Доклінічні дані безпеки для доклінічних спостережень за репродуктивними системами чоловіків та жінок).

На основі доклінічних спостережень лікування еверолімусом може зменшити фертильність чоловіків та жінок (див. Розділ Доклінічні дані безпеки).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Еверолімус є субстратом CYP3A4 та субстратом та помірним інгібітором P-глікопротеїну (PgP). Отже, на всмоктування та подальше виведення еверолімусу можуть впливати препарати, які діють на CYP3A4 та/або PgP. В пробірці, еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та теоретичні взаємодії з селективними інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP описані в таблиці 3 нижче.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, які можуть збільшити концентрацію еверолімусу

Інгібітори CYP3A4 або PgP можуть підвищувати рівень еверолімусу в крові, зменшуючи метаболізм або витікання еверолімусу з клітин кишечника.

Індуктори CYP3A4 та PgP, які можуть зменшити концентрацію еверолімусу

Речовини, що індукують CYP3A4 і PgP, можуть знижувати рівень еверолімусу в крові за рахунок посилення метаболізму еверолімусу або відтоку еверолімусу з клітин кишечника.

Таблиця 3 Вплив інших діючих речовин на еверолімус

Продукти, концентрація плазми яких може змінюватися еверолімусом

З огляду на результати досліджень в пробірці та системних концентрацій, отриманих при пероральних дозах 10 мг, інгібування PgP, CYP3A4 та CYP2D6 малоймовірне.

Однак не можна виключати інгібування CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових пацієнтів показало, що одночасне застосування пероральної дози мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A, з еверолімусом призвело до 25% збільшення Cmax мідазоламу та 30% збільшення мідазоламу.% AUC (0-інф. ) мідазоламу. Цей ефект, швидше за все, буде зумовлений інгібуванням кишкового CYP3A4 еверолімусом. Отже, еверолімус може змінити біодоступність субстратів CYP3A4, що застосовуються у комбінації перорально.

Однак клінічно значущого впливу на вплив системно введених субстратів CYP3A4 не очікується (див. Розділ Попередження та застереження щодо використання).

У EXIST-3 (Дослідження CRAD001M2304) еверолімус викликав збільшення приблизно на 10% залишкових концентрацій (до дози) протиепілептичних засобів карбамазепіну, клобазаму та метаболіту клобазаму N-дезметилклобазаму. Збільшення залишкової концентрації (до дози) цих антиепілептиків може не мати клінічного значення, але коригування дози може бути розглянуто для антиепілептиків із вузьким терапевтичним вікном, наприклад карбамазепіну. Еверолімус не впливав на залишкові (до дози) концентрації антиепілептиків, які є субстратами CYP3A4 (клоназепам, діазепам, фельбамат та зонісамід).

Одночасне застосування з інгібіторами АПФ

Пацієнти, які одночасно отримували інгібітори АПФ (наприклад, раміприл), можуть мати більший ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. Розділ Попередження та застереження щодо використання).

Супутня кетогенна дієта

Ефект кетогенної дієти може бути опосередкований інгібуванням mTOR. За відсутності клінічних даних не можна виключати ризик кумулятивних наслідків побічних явищ при одночасному застосуванні еверолімусу з кетогенною дієтою.

Це може вплинути на імунну відповідь на вакцинацію. Таким чином, вакцинація під час лікування Votubia може бути менш ефективною. Слід уникати використання живих вакцин під час лікування Votubia. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, кір, паротит, краснуха, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin), жовта лихоманка, вітряна віспа та вакцина проти черевного тифу Ty21a.

Побічні ефекти

Короткий зміст профілю безпеки

Три основні рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження фази III, включаючи періоди подвійного сліпого та відкритого лікування, і одне нерандомізоване відкрите дослідження однієї руки фази II забезпечили толерантність до Votubia ( n = 612, включаючи 409 пацієнтів віком до 18 років; медіана тривалості експозиції 36,8 місяців [діапазон від 0,5 до 83,2]).

Небажані явища, які вважаються пов’язаними з лікуванням Votubia (побічні реакції), засновані на огляді та медичній оцінці всіх побічних явищ, про які повідомлялося під час вищезазначених досліджень, описані нижче.,

Найчастішими побічними ефектами (захворюваність? 1/10) із зведених даних про безпеку є (у порядку зменшення): стоматит, лихоманка, назофарингіт, діарея, інфекція верхніх дихальних шляхів, блювота, кашель, висип, головний біль, аменорея, вугрі, пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів, синусит, нерегулярний менструальний цикл, фарингіт, зниження апетиту, втома, високий рівень холестерину та високий кров’яний тиск.

Найпоширенішими побічними реакціями 3-4 ступеня (частота? 1%) були пневмонія, стоматит, аменорея, нейтропенія, лихоманка, нерегулярні менструальні цикли, гіпофосфатемія, діарея та целюліт. Оцінки відповідають класифікації CTCAE версії 3.0 та 4.03.

Табличний перелік побічних реакцій

У таблиці 4 представлена частота побічних реакцій на основі об’єднаних даних пацієнтів, які отримували еверолімус, у цих трьох дослідженнях при TSC (включаючи подвійне сліпе дослідження та відкрите розширене дослідження, якщо це можливо). Побічні реакції представлені відповідно до класу систем системи органів MedDRA. Категорії частоти визначали, використовуючи наступні домовленості: дуже часто (≥ 1/10); загальні (≥ 1/100, - кишкові

Стоматит b, діарея, блювота

Запор, нудота, біль у животі, гази, біль у ротовій порожнині, гастрит

Порушення шкіри та підшкірної клітковини