Вроджений гіпотиреоз - Фокус - MedPress - Le Magazine Estudiantin
Хадя ЛАГГУН
Вроджений гіпотиреоз (ВГ) є найпоширенішим ендокринним вродженим дефектом у всьому світі, і частота захворюваності за останні роки зросла майже вдвічі. Це одна з найпоширеніших причин розумової відсталості у всьому світі, яку, на щастя, можна запобігти, якщо її лікувати протягом перших 2 тижнів життя. У більшості новонароджених з вродженим гіпотиреозом клінічні прояви дефіциту гормонів щитовидної залози майже відсутні або відсутні. Крім того, більшість випадків є епізодичними, тому неможливо передбачити, яких немовлят це може вразити. Отже, який засіб було розроблено і яке дозволяє виявити ГК як можна раніше у новонародженого? Яким буде його вплив на збільшення захворюваності на цей стан? Ця стаття має на меті відповісти на ці запитання, надаючи короткий огляд останніх і значних успіхів у етіопатогенезі вродженого гіпотиреозу. Це може відкрити нові шляхи для антенатальної діагностики та, можливо, внутрішньоутробного лікування ГК.
Під час вагітності одиниця матері-плода повинна виробляти приблизно на 40% більше гормонів щитовидної залози, щоб адекватно задовольнити потреби матері та плоду, що розвивається. 1 Недостатнє надходження цих гормонів в організм характеризує вроджений гіпотиреоз. Завдяки суттєвій ролі гормони щитовидної залози відіграють у рості та розвитку мозку внутрішньоутробно і після народження 2 (рисунок), якщо їх не лікувати негайно, HC може призвести до затримки росту та порушень. включаючи незворотні інтелектуальні вади, що є найбільш актуальною та руйнівною клінічною особливістю ГК. 3 Дійсно, існує зворотна залежність між віком початку лікування та коефіцієнтом інтелекту (IQ), і кожен день затримки може призвести до втрати IQ, особливо, оскільки новонароджений молодший. 4 HC може бути постійним, що вимагає довічної замісної терапії, або тимчасовим, що вказує на тимчасове порушення, що повертається до еутиреоїду протягом перших місяців або років життя.
Патогенез постійного вродженого гіпотиреозу
Постійний вроджений гіпотиреоз центрального походження (гіпофіз або гіпоталамус) зустрічається дуже рідко.
Це виникає ізольовано (ізольований дефіцит тиреотропіну: ТТГ - стимулюючий гормон щитовидної залози -) або найчастіше у поєднанні з іншими дефіцитами гормону гіпофіза. Молекулярні механізми, що лежать в основі центральної HC, досі в основному невідомі. В даний час ізольований дефіцит ТТГ пов'язаний з інактивуючими мутаціями чотирьох генів: ТТГ-бета (бета-субодиниця ТТГ), TRH-R (рецептор вивільнення гормону, що вивільняє тиротропін), IGSF1 (член суперсімейства імуноглобуліну 1) і TBL1X (трансдуцин бета- Як білок 1Х). 5
Найпоширенішою постійною формою цієї ендокринопатії є первинна ГК, що характеризується підвищеним рівнем ТТГ, що відображає аномальний розвиток щитовидної залози (дисгенез) або розлад гормоносинтезу.
На дисгенезію щитовидної залози (ТЗ) припадає від 80 до 85% усіх первинних випадків ВГ. Він становить гетерогенну групу станів, що виникають внаслідок порушення однієї зі стадій розвитку щитовидної залози, починаючи від генерації функціональних тироцитів від ендодермальних плюрипотентних стовбурових клітин до міграції щитовидної залози від сліпої кишки до остаточної передньої основи -шийне положення. ТД, таким чином, включає агенезію щитовидної залози або атиреоз, гіпоплазію ортотопічної залози та ектопію щитовидної залози. Агенезія щитовидної залози, найважча форма ТД, характеризується найвищими рівнями ТТГ у сироватці крові та не виявленими рівнями тиреоглобуліну в сироватці крові (ТГ). Поки незрозуміло, чи є атиреоз наслідком зупинки диференціювання плюрипотентних ендодермальних клітин або апоптозу пулу попередників тироцитів на ранніх стадіях органогенезу. Ектопія щитовидної залози - найпоширеніша форма ТД. Це пов’язано зі змінною дисфункцією щитовидної залози: уражені новонароджені можуть мати важкий гіпотиреоз під час народження або навіть пізній гіпотиреоз, який не вдається діагностувати у новонароджених. 6
Хоча більшість випадків ГК із дисгенезією спостерігаються в епізодичній формі, є все більше доказів про залучення генетичних факторів. Сюди входить спостереження значної поширеності жінок серед ектопії, але не для атиреозу 7 та різниці у захворюваності на ТД серед етнічних груп (тобто, більша сприйнятливість у дітей-азіатів індіанців, латиноамериканців та нижчого походження у чорношкірих дітей). 8 Крім того, частота захворюваності на ХК вища у популяцій з великою кількістю споріднених шлюбів. 9 Пов’язаність у 5-6% випадків ТД з іншими основними вродженими вадами також підтверджує гіпотезу про генетичне походження ТД. Нарешті, мутації в генах, які беруть участь у розвитку щитовидної залози, спричиняють TD на моделях тварин. 11
Тим не менш, було виявлено, що TD у 12 монозиготних близнюків є невідповідним, і аналіз зв'язків та мутацій сімейних випадків продемонстрував генетичну неоднорідність. Крім того, модель миші продемонструвала мультигенне походження DT у мишей. 14 Усі ці дані дозволяють припустити, що існує широкий спектр ТД, починаючи від ТД моногенних причин і закінчуючи багатофакторними ТД, де, здається, задіяні екологічні та епігенетичні фактори. На сьогодні рідкісні випадки ТД були пов'язані з мутаціями генів, що кодують, з одного боку, фактори транскрипції, що беруть участь у розвитку щитовидної залози (PAX-8, NKX2.1, FOXE1 та NKX2.5); а з іншого боку для рецептора TSH (TSHR) і гена GS-альфа (GNAS). 15-18 Мутації генів GLIS3, зубців 1 (JAG1) та бореаліну (CDCA8) також можуть сприяти патогенезу ТД. 19-21
Решта 15% випадків постійного вродженого гіпотиреозу обумовлені порушенням синтезу гормонів, яке часто виявляється при народженні. Дисгормоногенез щитовидної залози спричинений мутацією генів, що беруть участь в одній із стадій синтезу гормонів щитовидної залози, а саме транспорту йоду у фолікулярну клітину (NIS: Symporteur Sodium Iodide) та до колоїду (PDS: Pendrine), окисленням йоду (TPO: тиреопероксидаза), вироблення H2O2 (THOX2: тиреоїдна оксидаза типу 2), синтез тиреоглобуліну (TG) та рециркуляція внутрішньотиреоїдного йоду (IYD). 22
Вроджений периферичний гіпотиреоз - це окрема категорія від постійного ХК. Це відбувається внаслідок аномалій транспорту гормонів щитовидної залози через клітинні мембрани (мутації транспортера монокарбоксилатів 8, MCT8), їх метаболізму (мутації білка, що бере участь у синтезі селенопротеїнів 2, SBP2), або їх дії альфа-рецептор гормону щитовидної залози та гени бета, THRA та THRB). 23
Патогенез транзиторного вродженого гіпотиреозу
Поширеність транзиторних ВГС змінюється залежно від рівня йоду: вона вища в районах із більш вираженим дефіцитом йоду. 24 Перевантаження йодом у перинатальний період також є тимчасовою причиною виникнення ГК за ефектом Вольфа-Чайкова. 25 Це може статися у немовлят матерів із серцевою аритмією, які отримували аміодарон, або коли антисептичні сполуки, що містять йод, використовуються у матері та немовляти. Перехідний вплив на вагітних жінок йодованого контрастного речовини в рамках КТ, схоже, не впливає на функцію щитовидної залози новонароджених. 26
Перехідна ГК була пов’язана з трансплацентарним перенесенням антитиреоїдних препаратів, що використовуються для лікування гіпертиреозу матері; в цьому випадку гіпотиреоз триває від кількох днів до 2 тижнів після народження. Крім того, трансплацентарний перенос антитіл, що блокують рецептори ТТГ (анти RTSH Ab), може відбуватися у немовлят матерів з аутоімунними захворюваннями щитовидної залози. 27 Подібний діагноз слід розглядати, якщо за допомогою скринінгу новонароджених було виявлено, що більше ніж одне немовля, народжене від однієї матері, має первинний гіпотиреоз. Ця форма гіпотиреозу зазвичай розсмоктується протягом одного-3 місяців, коли материнські антитіла очищаються.
Крім того, повідомляється, що великі печінкові гемангіоми, присутні з народження, можуть призвести до підвищення рівня дейодази типу 3, що спричиняє так званий споживчий гіпотиреоз. Це зникає після лікування пухлини. 28
Нарешті, мутації гена DUOX2, що беруть участь у утворенні пероксиду водню, необхідного для пероксидази щитовидної залози при синтезі гормонів щитовидної залози, можуть пояснити рідкісні випадки тимчасових ГК. 29 Однак, як показує недавнє дослідження, 30 усі перераховані вище фактори ризику можуть становити лише незначну частку випадків транзиторного ВГС, тоді як більшість залишаються незрозумілими.
Оскільки протягом періоду новонародженості може бути важко диференціювати постійний гіпотиреоз від минущого гіпотиреозу, замісну терапію левотироксином (L-T4) слід розпочати у всіх новонароджених з позитивним скринінговим тестом, не чекаючи результатів підтвердження діагнозу HC . Подібним чином, інші діагностичні дослідження (такі як сцинтиграфія та ультразвукове дослідження) для визначення основної причини ГК не повинні відкладати початок лікування. У цьому випадку діагностичну переоцінку слід проводити у віці 3 років, щоб розрізнити постійну та тимчасову ГК. Це можна передбачити наприкінці першого або другого року життя у немовлят з високою підозрою на тимчасові ГК.
Від Williams G. R. (2008). Нейророзвиваюча та нейрофізіологічна дії гормону щитовидної залози. J. Нейроендокринол. 20, 784–794.
Скринінг на вроджений гіпотиреоз
Введення скринінгу для новонароджених у середині 70-х років після піонерської роботи Дж. Дюссо в Квебеку 32 зробило можливим ранню діагностику вродженого гіпотиреозу. Залишаються суперечки щодо оптимальної програми скринінгу та управління цим розладом. Дотримувались трьох основних процедур скринінгу 33: метод, заснований на первинному аналізі вільного тироксину (T4l) з подальшим застосуванням тиротропіну (TSH) у немовлят, значення T4l яких нижче вибраного порогу; інший заснований на первинному аналізі ТТГ і остаточний метод, заснований на одночасному аналізі Т4 і ТТГ. Скринінг проводять на промокальному папері, на якому шляхом капілярного відбору проб з п’яти кладуть краплі крові новонародженого, і це в перші дні після народження. Найкраще вікно для тестування - 48-72 години після народження, оскільки раннє вимірювання ТТГ має високу частоту хибнопозитивних результатів завдяки фізіологічному новонародженому сплеску ТТГ.
Порогові значення результатів тестів визначені для кожної скринінгової програми для новонароджених. Як правило, якщо скринінг Т4 нижче 10-го процентиля та/або якщо ТТГ перевищує певну межу центру скринінгу, немовля відкликають для підтвердження діагнозу. Необхідно знати, що результати, отримані на елюатах на промокальному папері, не мають діагностичного значення. Цінності є принаймні напівкількісними та допомагають ідентифікувати осіб, які потенційно можуть хворіти на ГК. Будь-який ненормальний результат повинен бути підтверджений кількісними дослідженнями сироваткових вен на щитовидну залозу. У разі проміжних результатів, наприклад, низького рівня Т4, але рівня ТТГ нижче відсікання, рекомендується другий скринінг-тест на укол.
Порогові значення ТТГ змінювались протягом багатьох років, від 20 до 40 мОд/л, коли в останні роки введення скринінгу для новонароджених було до 7-10 мОд/л. 36 Як і можна було передбачити, збільшення захворюваності на первинний ВГС відбувається при зниженні порогів ТТГ із збільшенням виявлення легких форм. Дійсно, до ери скринінгу захворюваність на HC оцінювалась у 1: 6700 народжених 37; Використання більш чутливих тестів та різних стратегій скринінгу новонароджених призвело до раннього виявлення більшої кількості випадків HC. В даний час, за оцінками, цей рівень захворюваності становить приблизно 1: 3000 - 4000 народжень. 38
Висновок
В Алжирі ми не маємо загальнонаціональних епідеміологічних даних, щоб визначити необхідність систематичного скринінгу новонароджених на цю патологію. Ми припускаємо, все-таки відносно високу частоту HC у нашій країні, що, ймовірно, буде пов'язано, з одного боку, з наявністю схильного зоба, ендемічного дефіцитом йоду у матері, а з іншого боку - з частотою спорідненості у наш соціальний контекст. Потім припинення запобіжних інвалідностей виправдовує найбільший інтерес проекту щодо впровадження скринінгу на цей стан у всіх новонароджених. Тим часом наші лікарі повинні залишатись пильними, виявляти клінічні ознаки вродженого гіпотиреозу та вимагати тесту на ТТГ, якщо є якісь сумніви.