Всесвітній день боротьби з діабетом, де дослідження проводяться в Inserm в Іль-де-Франс (частина 1)

13 листопада 2020 р

З нагоди Всесвітнього дня боротьби з діабетом цієї суботи, 14 листопада, ми пропонуємо невичерпну добірку деяких останніх дослідницьких робіт, проведених дослідницькими лабораторіями Inserm в Іль-де-Франс.

Повний інформаційний пакет з діабету можна знайти в Інтернеті за адресою inserm.fr: Діабет I типу/Діабет II типу.

Другу частину цієї добірки робіт можна знайти на вашому регіональному сайті.

Діабет 2 типу, інсулінорезистентність та баріатрична хірургія

Лабораторія NutriOmics

Розташована в кампусі лікарні Піті-Сальпетрієр, лабораторія NutriOmics (відділення Inserm 1269/Університет Сорбони) проводить трансляційні дослідницькі проекти щодо порушень обміну речовин та ожиріння. Режисер - професор Карін Клемент.

Ця лабораторія щойно опублікувала результати двох досліджень:

Який зв’язок між старінням жирової тканини, резистентністю до інсуліну та діабетом у пацієнтів із ожирінням ?

Жирова тканина пацієнта із зайвою вагою або ожирінням з часом стає патологічною, утворюючи, серед іншого, запальні молекули, які беруть участь в інсулінорезистентності та діабеті типу 2. Недавні дослідження показали, що передчасне старіння тканин Жирові та старі клітини допомагають виробляти прозапальні фактори в жировій тканині ожирілих мишей. Однак у людей взаємозв'язок між цим старінням жирової тканини та діабетом 2 типу не є настільки чітко визначеним.

У недавньому дослідженні, опублікованому в журналі Diabetologia, Крістін Руо, інженер-дослідник, і члени групи вивчали старечий статус жирової тканини в когорті 227 пацієнтів із ожирінням та кандидатами на баріатричну хірургію в лікарні Піті-Сальпетрієр, вимірюючи ферментативну активність β-галактозидази (або SA-β-gal). Вони також вивчали експресію та секрецію генів у цих тканинах, за наявності чи відсутності молекул, що зменшують старіння сенолітики (дазатиніб, кверцетин).

Результати демонструють, що активність SA-β-gal в сім разів більша в підшкірній жировій клітковині порівняно з вісцеральною тканиною і не пов'язана з індексом маси тіла або віком пацієнта. Кілька молекул запалення, що виробляються старечими клітинами, значно підвищуються в підшкірній жировій тканині. При застосуванні сенолітиків спостерігається зниження активності SA-β-галу, а також у виробництві цих запальних молекул.

Підшкірна жирова тканина SA-β-gal по всій когорті суттєво асоціювалася з маркерами резистентності до інсуліну та розподілом жирової тканини в черевній порожнині. Крім того, метаболічні ускладнення, такі як діабет 2 типу та дисліпідемія, були більш поширеними у пацієнтів з високою активністю β-SA. Цікаво, що це старіння жирової тканини не перешкоджало зменшенню цих метаболічних ускладнень після баріатричної операції.

Ця робота також припускає, що лікування сенолітиками можна розглядати для усунення застарілих клітин з жирової тканини з метою поліпшення метаболічного статусу пацієнтів із ожирінням.

Як баріатрична хірургія відновлює секрецію інсуліну: важливе відкриття для лікування діабету 2 типу ?

Вже в 1990-х роках було показано, що баріатрична хірургія шлункового шунтування типу Ру-ен-Y (RYBG) може швидко поліпшити рівень цукру в крові у пацієнтів з діабетом типу 2. Ця операція виключає більшу частину шлунка та початок кишечник (дванадцятипала кишка і проксимальна кишка) харчового кола. Таким чином, їжа проходить вже не через шлунок, а через новий, коротший харчовий ланцюг, зменшуючи апетит і поглинання вживаної їжі та пояснюючи втрату ваги, отриману під час цієї операції.

Хоча втрата ваги за допомогою дієти та фізичної активності зазвичай покращує рівень цукру в крові у хворих на цукровий діабет, хірурги спостерігали, що діабет може покращитися або навіть зникнути в наступні дні після операції, навіть при будь-якій втраті ваги. Додаткові дослідження частково пояснили цей дивовижний факт збільшенням секреції інсуліну, що дозволило підшлунковій залозі нормально функціонувати протягом декількох днів. !

У цьому дослідженні п. Фабріціо Андрееллі у співпраці з Імперським коледжем Лондона та Університетом Лозани розробив хірургічну техніку у мишей, подібну до тієї, що виконується на людях, яка також створює харчовий ланцюг. Коротший і виключення початкової частини кишечника. Результати, опубліковані в EBioMedicine (The Lancet) у серпні минулого року, показують, що як і у людей, цей хірургічний варіант покращує функціонування підшлункової залози у мишей, які страждають ожирінням та діабетом жирною дієтою, а також на моделі миші з генетичним ожирінням та діабетом (об/об миші). В обох випадках було чудово відзначити, що зміна харчового контуру дала змогу усунути діабет, покращивши функціонування підшлункової залози.

Більше того, вичерпне вивчення підшлункової залози мишей з генетичним ожирінням показало, що хірургічне втручання призвело до зникнення багатьох молекулярних відхилень, що спостерігалися у неоперованих та хворих на цукровий діабет тварин. Таким чином, багато генів (загалом 193), що беруть участь у виробництві та вивільненні інсуліну і які були дефектними у хворих на цукровий діабет, відновили нормальну функцію після операції.

Залишається з’ясувати, як зміна кишкового тракту може генерувати нові сигнали, які можуть поліпшити функціонування клітин, що виробляють інсулін, у підшлунковій залозі. Відкриття цих факторів, безсумнівно, дозволить запропонувати нові терапевтичні стратегії лікування діабету 2 типу.

Баріатрична хірургія та відмінності в регуляції метаболізму

Центр досліджень запалення

У статті, опублікованій у журналі Cell Reports (жовтень 2020 р.), Дослідницька група PIMS під керівництвом Мод Ле Галл та Андре Бадо з Центру досліджень запалення (Внутрішнє відділення 1149/Паризький університет) показує, що регулювання основного метаболізму хворих, що страждають ожирінням, відрізняється залежно від використовуваної баріатричної хірургії: так званий шлунковий шунтування (тип RYGB) або шлункова шлункова артерія (SG). Ця робота була проведена у співпраці з дослідниками з Університету Айови (США).

В даний час існує мало або немає ефективних фармакологічних та поведінкових методів лікування тяжкого ожиріння, а баріатрична хірургія залишається найефективнішим методом лікування, причому RYGB (золотий стандарт) та ОС є найбільш використовуваними методами. На додаток до втрати ваги та її тривалого підтримання, RYGB та SG покращують дисліпідемію, неалкогольну жирову хворобу печінки та діабет 2 типу у оперованих пацієнтів, іноді навіть до схуднення. Однак механізми, що лежать в основі цих сприятливих ефектів, є складними і залишаються предметом обговорення.

У цьому дослідженні вчені продемонстрували, використовуючи комбінацію прямої та непрямої калориметрії, збільшення основного метаболізму, зокрема його анаеробного компонента, після шлункового шунтування RYGB, але не після ОС. Це збільшення було пов’язане із специфічним збільшенням активності спланхнічного симпатичного нерва та «побурінням» брижової жирової тканини.

Серед основних їх спостережень:

селективна спланхнічна денервація пригнічує всі сприятливі ефекти RYGB за допомогою механізмів, що включають сигналізацію ендоканабіноїдів у тонкому кишечнику.

введення римонабанта, антагоніста рецептора ендоканабіноїдів-1 (CB1), мишам, що страждають ожирінням, імітує специфічні ефекти хірургічного втручання RYGB на метаболізм, тоді як вплив агоніста CB1 послаблює його ефекти.

Ці результати визначають рецептор CB1 як важливого гравця в базальному метаболізмі після операції RYGB через шлях, що залучає симпатичну нервову систему. Отже, цей рецептор може представляти терапевтичну мішень, що представляє інтерес для лікування ожиріння, асоційованого з діабетом 2 типу.

A Друга частина цієї добірки творів можна знайти на вашому регіональному сайті Inserm Île-de-France.

Цей підбір робіт не є вичерпним: в Inserm численні дослідницькі структури в регіоні Іль-де-Франс та на національному рівні проводять фундаментальні та/або клінічні дослідницькі проекти на тему діабету.