З якої антиретровірусної терапії слід починати; Аркат; SOS Group

Рекомендованими препаратами першої лінії є Трувада® або Ківекса®, комбіновані: - або з ефавіренцом (Сустіва) - або з антипротеазою серед лопінавіру/р (Калетра®), фосампренавіру/р (Телзір®) або атазанавіру/р (Реятаз®). ).

Початковий терапевтичний вибір є важливим рішенням для терапевтичного майбутнього пацієнта, і його повинен приймати лікар лікарні, який добре навчений та має досвід у догляді за хворими, інфікованими ВІЛ.

Завдання першого лікування

Перше антиретровірусне лікування повинно зробити можливим зробити вірусне навантаження в плазмі неможливо виявити (3 роки).

3) Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Ефавіренц, Сустіва®: 600 мг × 1/добу, перед сном
Нейропсихічні ознаки, часто тимчасові, коли починається лікування. Ризик висипу на шкірі. Неефективний щодо групи ВІЛ-2 та ВІЛ-1 О. Протипоказання вагітним жінкам або не використання ефективної контрацепції. Спільне введення абакавіру та ефавіренцу ризикує не дозволити визначити відповідальний препарат у разі непереносимості.

Невірапін, Вірамуне®: 200 мг × 1/день протягом 14 днів, потім 200 мг × 2/день
Ризик висипу на шкірі та гепатиту. Неефективний щодо групи ВІЛ-2 та ВІЛ-1 О. Не рекомендується, якщо CD4> 400/мм3 у чоловіків та> 250/мм3 у жінок через підвищений ризик токсичності. Моніторинг трансаміназ кожні 15 днів протягом перших 16 тижнів лікування. Спільне введення абакавіру та невірапіну ризикує не дозволити визначити відповідальний препарат у разі непереносимості.

4) Інгібітори протеази

Токсичність, з якою часто стикаються з усіма препаратами цього класу: дисліпідемія, гіперглікемія, ліподистрофія, множинна взаємодія препаратів, розлади травлення

Atazanavir/r, Reyataz®/Norvir®: 300/100 мг × 1/день, під час їжі
Некон'югована гіпербілірубінемія. Дисліпідемія рідше зустрічається, ніж при інших ІП/р. Взаємодія з інгібіторами протонної помпи.

Індинавір/р, Криксиван®/Норвір®: 400/100 мг × 2/день
Ризик ниркової коліки: необхідність рясного зволоження. Ретиноїдні ефекти (ксеродермія, вростання нігтів).

Фозампренавір/р, Телзір®/Норвір®: 700/100 мг × 2/день
Ризик висипу

Лопінавір/р, Калетра®: 400/100 мг × 2/день
Порушення травлення часті, але зазвичай помірної інтенсивності. Гіпертригліцеридемія, іноді важка.

Саквінавір/р, Invirase®/Norvir®: 1000/100 мг × 2/день
Дисліпідемія рідше зустрічається, ніж при інших ІП/р

Типранавір/р, Aptivus®/Норвір®: 500/200 мг × 2/день
Гіперглікемія. Печінковий цитоліз.

Дарунавір/р, Презиста®/Норвір®: 600/100 мг × 2/день, під час їжі
Ризик висипу

5) Інгібітор злиття

Енфурвітид (T-20), Fuzeon®: 90 мг × 2/д підшкірно
Реакції в місці ін’єкції. Міалгія, пневмонія.

6) інгібітор CCR5

Маравірок, Celsentri®
Перевірте виключно тропізм вірусу R5. Взаємодія з лікарськими засобами: корекція дози на основі асоційованих препаратів (від 150 мг × 2/добу з інгібіторами CYP3A4 до 600 мг × 2/добу з індукторами CYP3A4). Адаптуватися у разі ниркової недостатності. Порушення травлення, цитоліз печінки. Зверніться до SPC.

7) Інгібітор інтегрази

Ралтегравір, Isentress®
Відсутність взаємодії з CYP450. Взаємодія з підкладками UGT1A1. Запаморочення, розлади травлення, цитоліз печінки. Зверніться до SPC.
У 2008 році для першого лікування доцільно вдатися до комбінації трьох антиретровірусних препаратів (потрійна терапія), використовуючи одну з наступних «класичних» схем:

два НІЗТ + один ІП, посилений ритонавіром (ПІ/р);
два NRTI + один NNRTI.

Є багато варіантів, підтверджених з точки зору вірусоімунологічної ефективності. При виборі необхідно враховувати інші елементи, такі як негайна толерантність, довготермінова толерантність, простота прийому залежно від умов життя пацієнтів та наслідки невдачі при подальших варіантах. Всі ефективні та перевірені варіанти не порівнювались між собою, ні за критерієм ефективності, ні, тим більше, за іншими критеріями. Основні аргументи вибору режиму першої потрійної антиретровірусної терапії представлені нижче.

Потрійна терапія PI/r проти потрійної терапії NNRTI

У дослідженні ACTG A5142 порівнювали потрійну терапію ефавіренцом з потрійною терапією лопінавіром/р: рівень вірусологічної відповіді був кращим у групі ефавіренцу. Однак була краща імунологічна відповідь у групі лопінавіру/р, менша стійкість до відмови та менша ліподистрофія [29]. У когортному дослідженні (ART-CC) потрійна терапія, що включала зидовудин, ламівудин та ефавіренц, була пов'язана з найкращою клінічною відповіддю (з точки зору прогресування захворювання/смерті) [Mugavero MJ, CROI 2007, Abs. 527]. У 2008 році залишається неможливим рекомендувати переважно використовувати той чи інший із двох режимів лікування першої лінії.

Ефавіренц проти невірапіну

Лише в одному великому рандомізованому дослідженні порівнювали ефавіренц та невірапін при потрійній терапії, що також включала ставудин та ламівудин [30]. Це дослідження показало, що рівень вірусологічної недостатності не суттєво відрізнявся між пацієнтами, які отримували невірапін, та тими, хто отримував ефавіренц, проте не можна було заявити про еквівалентність. Додаткові аналізи показали, що було значно більше висипань із невірапіном, ніж з ефавіренцом у жінок із понад 200 CD4/мм3 [31]. Ефавіренц виявляє часті, але тимчасові нейросенсорні побічні ефекти на початку лікування, і рідко може викликати депресивний синдром.

Пропонуючи невірапін наївним пацієнтам, рекомендується:

не застосовувати, якщо кількість лімфоцитів CD4 перевищує 400/мм3 у чоловіків та 250/мм3 у жінок;
починати з дози, зменшеної вдвічі протягом перших 2 тижнів;
контролювати трансамінази кожні 2 тижні протягом перших 16 тижнів лікування.

Крім того, два дослідження показали, що рівень вірусологічної відповіді був неприпустимо низьким, коли невірапін поєднували з тенофовіром та ламівудином або емтрицитабіном, незалежно від того, чи вводили невірапін як одну добову дозу [Rey D, CROI 2007, Abs. 503] або у двох добових дозах [Lapadula G, EACS 2007, Abs. P7.3/10].

Жоден інший NNRTI не має показань першого ряду у пацієнтів, що не отримували лікування.

Вибір інгібітора протеази

У 2008 році використання ІП можна вважати потенційованим лише додаванням низької дози ритонавіру (100-200 мг/добу). Комбінація низьких доз ритонавіру суттєво збільшує площу під відповідною кривою ІП, збільшуючи або період напіввиведення (фосампренавір, індинавір), або максимальну концентрацію (лопінавір, саквінавір), що дозволяє зменшити дозу або частоту прийому, але іноді робить бажаним контроль залишкових концентрацій плазми асоційованого ПІ, зокрема, щоб запобігти або виправити, регулюючи дозу, небажані ефекти, пов’язані з передозуванням. Оскільки вони мають більш високий генетичний бар’єр, ніж NNRTI, ІП рідко призводять до ранньої стійкості до всіх препаратів класу, коли концентрація в плазмі недостатня, особливо через недосконалу відповідність.

Лопінавір формується спільно з ритонавіром (200/50 мг або 100/25 мг на таблетку). Стандартна доза для дорослих становить 400/100 мг двічі на день. В даний час він використовується як компаратор у випробуваннях, що оцінюють нові PI/r. У разі вірусологічного втечі мутації стійкості відбираються лише повільно. Нещодавно випробування M05-730 свідчить про те, що лопінавір/р можна застосовувати з такою ж імуновірологічною ефективністю та переносимістю один раз на день (800/200 мг один раз на день), як і звичайний режим двічі на день (400/100 мг двічі на день) [Gathe J, CROI 2008, Абс. 775].

Фозампренавір/р у дозі 700/100 мг двічі на день порівнювали з лопінавіром/р у комбінації з абакавіром + ламівудином. Це випробування продемонструвало відсутність різниці в термінах клінічної та біологічної толерантності між двома ІП/р та неінферентності фосампренавіру з точки зору імуновірологічної ефективності на 48 тижні [32]. Імуновірологічні результати зберігаються на 96 тижні [Pulido F, ICAAC 2007, Abs. Н-361]. Рекомендована доза становить 700/100 мг двічі на день. Введення у дозі 1400/100 мг один раз на день представляється можливим за умови контролю залишкових концентрацій ампренавіру [33] [Smith K, IAS 2007, Abs. WEPEB023]. В даний час цей режим є предметом терапевтичного дослідження, що не має погіршення якості.

Саквінавір/р у дозі 1000 мг/100 мг двічі на день порівнювали з лопінавіром/р у дослідженні Близнюків [Walmsley S, EACS 2007, Abs. PS1/4] у комбінації з тенофовіром та емтрицитабіном. Неповноцінність саквінавіру/г було продемонстровано вірусологічно. Толерантність до ліпідів трохи краща, особливо щодо тригліцеридів. Проводиться випробування щодо введення саквінавіру/р у вигляді одноразової добової дози (2000/100 мг).

У 2008 році індінавір/р мав мало показань першого ряду, враховуючи інші доступні варіанти. Якщо ви бажаєте призначити його, зокрема, щоб скористатися його хорошою церебральною дифузією у разі ВІЛ-енцефаліту, рекомендована доза становить 400–600 мг/100 мг двічі на день, яка повинна бути адаптована відповідно до результатів дозувань у плазма і, при необхідності, ліквор.

Щойно Atazanavir/r отримав дозвіл на продаж у Франції у пацієнтів, які не отримували наїву. У дослідженні CASTLE порівнювали атазанавір/р (300/100 мг один раз на день) з лопінавіром/р у комбінації з тенофовіром + емтрицитабіном [Molina JM, CROI 2008, Abs. 37] у 833 наївних пацієнтів. Продемонстровано вірусологічну неінферентність атазанавіру/р. Імунологічна відповідь на 48 тижні однакова в обох групах. Толерантність до ліпідів дещо краща для атазанавіру/р.

Типранавір/р не слід застосовувати як початкову антиретровірусну терапію. Його ефективність у наївних пацієнтів менш добра, ніж у лопінавіру/р. Випробування 1182.33 у пацієнтів, які не отримували лікування, було припинено через слабку ефективність та безпеку. Дарунавір/r оцінювали порівняно з лопінавіром/r у рандомізованому дослідженні ARTEMIS у 689 наївних пацієнтів [DeJesus E, ICAAC 2007, Abs. H-718b] у дозі 800/100 мг один раз на день. Що стосується вірусологічної ефективності, було продемонстровано не поступальність дарунавіру/г. Більш висока вірусологічна ефективність також була продемонстрована у підгрупі пацієнтів з початковим вірусним навантаженням більше 100 000 копій/мл. Імунологічна ефективність однакова. Клінічна толерантність, зокрема травна, та толерантність до ліпідів виявляються кращими. У 2008 році цей продукт не мав дозволу на продаж у Франції для першого антиретровірусного лікування.

Вибір двох NRTI для потрійної терапії

Комбінація зидовудин + ламівудин - це та, про яку існує більше даних. Він продемонстрував свою ефективність і свою толерантність в рамках декількох потрійних методів лікування. Він існує у вигляді фіксованої комбінації (Комбівір®) у дозі по одній таблетці двічі на день. Найпоширенішими побічними ефектами є зидовудин (непереносимість травлення, анемія та цитотоксичність мітохондрій). Мітохондріальна токсичність клінічно виражається більшою частотою ліпоатрофії порівняно з комбінацією тенофовір + емтрицитабін [34].

Тенофовір + комбінації (ламівудин або емтрицитабін) пропонують перевагу, дозволяючи вводити як одну добову дозу. Комбінація тенофовір + ламівудин вірусологічно еквівалентна комбінації ставудин + ламівудин, але вона переноситься краще і має значно менший вплив на показники ліпідів [35]. Комбінація тенофовір та емтрицитабін існує у формі суміші (Трувада®, 1 таб/день). Він ефективніший як вірусологічно, так і імунологічно, і переноситься краще, ніж Combivir® [34, 36]. Оскільки ці три препарати (ламівудин, емтрицитабін та тенофовір) мають анти-HBV-активність, перед призначенням одного з них рекомендується вказати серологічний статус HBV пацієнта. Застосування тенофовіру вимагає особливих запобіжних заходів, особливо щодо нирок (див. КЗП).

Наприкінці лютого 2008 р. Незалежний моніторинговий комітет дослідження ACTG A5202 (рандомізоване дослідження проти плацебо, що включало 1858 пацієнтів, що не отримували лікування, та порівняння чотирьох методів лікування: 1. ефавіренц + емтрицитабін + тенофовір; 2. ефавіренц + абакавір + ламівудин; 3. атазанавір/г + емтрицитабін + тенофовір; 4. атазанавір/г + абакавір + ламівудин) рекомендував підняти штору у пацієнтів з початковим вірусним навантаженням більше 100000 копій/мл після того, як спостерігали ефективність у цій групі пацієнтів меншого вірусологічного ефекту комбінація абакавір + ламівудин порівняно з емтрицитабіном + тенофовіром. Якби ці результати були підтверджені, вони могли б виправдати перегляд використання Kivexa® як препарату першої лінії у пацієнтів з вірусним навантаженням більше 100000 копій/мл.

Загалом дві комбінації тенофовір + емтрицитабін (Truvada®) та абакавір + ламівудин (Kivexa®) пропонують перевагу поєднання в одній таблетці, введення в дозі однієї таблетки на день та малою мітохондріальною цитотоксичністю. Їм надають перевагу для першого антиретровірусного лікування.

Комбінації ставудин + ламівудин або зидовудин + диданозин не дають жодних переваг, є більш обмежувальними та/або менш добре переносяться, зокрема з точки зору цитотоксичності мітохондрій. Тепер Ставудин слід застосовувати у дозі 30 мг двічі на день, незалежно від ваги дорослого пацієнта (Додаток до Керівних принципів ВООЗ щодо антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків, нові рекомендації щодо дозування ставудину).

Комбінація диданозин + ставудин переноситься слабше і має більший ризик невдачі, ніж комбінація зидовудин + ламівудин, або в комбінації з нелфінавіром, або з ефавіренцом [41]. Його застосування суворо протипоказано вагітним жінкам та під час лікування гепатиту С (через внутрішньоклітинну взаємодію з рибавірином).

Комбінація диданозину + (ламівудин або емтрицитабін) пропонує перевагу - один раз на день. Його оцінювали насамперед у поєднанні з ефавіренцом [42, 43]. У цьому контексті він є більш ефективним, ніж комбінація ставудин + диданозин [42]. В недавньому когортному аналізі було виявлено, що ця комбінація є більш ефективною і толерантною, ніж референтна комбінація тенофовір + ламівудин [Carr A, CROI 2008, Abs. 782]. Його не слід застосовувати з атазанавіром, не посиленим ритонавіром: ця комбінація виявилася менш ефективною, ніж звичайна потрійна терапія [випробування DSMB ACTG 5171, 27 травня 2008 р.].

Комбінація зидовудин + ламівудин + абакавір, що продається у складі спільної рецептури (Trizivir®), більше не повинна застосовуватися як препарат першої лінії у 2008 році, оскільки вона менш ефективна, ніж потрійна терапія ефавіренцом [44] та у пацієнтів з вірусною вихідна плазма більше 100 000 копій/мл [45], за винятком можливо у пацієнтів, які інакше отримують протитуберкульозне лікування, що містить рифампіцин, за умови, що їх вірусне навантаження менше 100 000 копій/мл. Жодна інша потрійна терапія NRTI не повинна використовуватися як перша антиретровірусна терапія через високий ризик первинної недостатності та відбору стійких вірусів.

Альтернативні стратегії традиційній потрійній терапії

Індукційно-технічне обслуговування

Індукція квадритерапією-підтримка потрійною терапією

Кілька рандомізованих клінічних випробувань порівнювали вірусологічну ефективність та токсичність чотириразової терапії проти потрійної терапії як першої лінії лікування. Перевага квадритерапії не була продемонстрована, незалежно від випробуваного режиму: 2 NRTI + 1 NNRTI + 1 PI/r, 2 NRTI + 2 PI/r або 3 NRTI + 1 NNRTI. Висока частота припинення лікування з приводу побічних ефектів у ряді з цих досліджень [46-48] призводить до нерекомендування цієї стратегії (AIa).

Індукція потрійною терапією + підтримка енфувіртиду без енфувіртиду

Ця стратегія може стосуватися пацієнтів на дуже запущеній стадії захворювання (кількість СНІДу або CD4