Запальне захворювання легенів та системне захворювання

Лікар. Сюзанна Хайнцль, Штутгарт

захворювання

Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) не обмежується лише дихальними шляхами, але є системним захворюванням, яке пов’язане з неправильним харчуванням та втратою ваги, атрофією та слабкістю скелетних м’язів та остеопорозом. Серцево-судинні розлади також пов'язані з ХОЗЛ. Новий терапевтичний підхід може бути запропонований з інгібіторами PDE-4, такими як циломіласт та рофлуміласт.

ХОЗЛ є широко розповсюдженою хворобою, яка має величезні витрати близько 8-12 мільярдів євро на рік і яка має значний вплив на якість життя постраждалих. При серцево-судинних захворюваннях ХОЗЛ поділяє такі фактори ризику, як куріння сигарет, схильність до похилого віку та переваги чоловіків.

ХОЗЛ - це системне захворювання, пов’язане з недоїданням і втратою ваги. Атрофія або слабкість скелетних м’язів також частіше зустрічається у хворих на ХОЗЛ. Крім того, пацієнти з ХОЗЛ страждають на остеопороз та остеопенію значно частіше, ніж здорові люди.

Рівень С-реактивного білка (СРБ) часто підвищений у пацієнтів із ХОЗЛ. Підвищений рівень СРБ, у свою чергу, збільшує серцево-судинну захворюваність та смертність. Крім того, у пацієнтів із ХОЗЛ було виявлено підвищений рівень інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-8, фібриногену та фактору некрозу пухлини альфа.

За підрахунками, близько двох мільйонів пацієнтів у Німеччині страждають на ХОЗЛ та серцево-судинні захворювання одночасно. Результати епідеміологічного дослідження показують, що ХОЗЛ є третім за поширеністю супутнім захворюванням у пацієнтів з інфарктом міокарда після високого кров’яного тиску та цукрового діабету. Крім того, з різних досліджень відомо, що пацієнти з легшими формами ХОЗЛ в основному помирають від серцево-судинних захворювань. Серцево-судинні події спостерігаються сьогодні у зв'язку із системними запальними процесами, наприклад, було показано, що підвищена величина СРБ пов'язана з підвищеним ризиком серцево-судинних подій. Ця взаємозв'язок ясніша, ніж залежність серцево-судинного ризику від рівня холестерину ЛПНЩ. Цікавими в цьому контексті є результати дослідження, згідно з яким інгаляційні глюкокортикоїди можуть зменшити смертність у хворих на ХОЗЛ.

Важливим регуляторним механізмом у формуванні медіаторів запалення є система аденілатциклаза-цАМФ (Рис. 1). Фермент аденилатциклаза каталізує утворення з АТФ другої речовини-посланника цАМФ, яка, в свою чергу, стимулює вивільнення медіаторів запалення, активуючи інші ферментні системи, активує експресію генів TNF альфа, стимулює проліферацію різних інших клітин і звужує бронхи. цАМФ швидко розщеплюється в організмі за допомогою фосфодіестераз (ФДЕ). Прикладами неспецифічних інгібіторів PDE є теофілін та кофеїн.

На даний момент відомо одинадцять ізосімей фосфодіестерази. Однією ізоформою є PDE 4, яка виробляється такими інгібіторами PDE-4, як циломіласт та рофлуміласт (Рис.2) інгібується.

Рофлуміласт знаходиться у фазі III клінічних випробувань для лікування ХОЗЛ та бронхіальної астми. Програма випробувань циломіласту на бронхіальну астму була скасована у фазі II через низьку ефективність, циломіласт в даний час все ще тестується на ХОЗЛ.

Наслідками пригнічення PDE-4 в організмі є:

  • Пригнічення проліферації та інфільтрації запальних клітин
  • Інгібування вивільнення прозапальних медіаторів
  • Пригнічення проліферації гладких м’язів
  • Бронходилатація
  • Збільшення вивільнення протизапальних медіаторів

Селективний інгібітор PDE-4 рофлуміласт приймають всередину в дозі близько 500 мкг один раз на день; біодоступність після перорального прийому становить 80% і не погіршується при одночасному прийомі їжі або курінні. Рофлуміласт та його найважливіший метаболіт, рофлуміласт-N-оксид, інгібують PDE 4 приблизно однаково, максимальні концентрації рофлуміласту в плазмі досягаються через 1,5 години, а рофлуміласту-N-оксиду - через 12 годин, період напіввиведення - 10 і 20 годин.

У шестимісячному рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні фази III з 516 хворими на ХОЗЛ спостерігалося незначне, але значне покращення ОФВ1 порівняно з плацебо та пікового значення видиху вранці. Однак клінічне значення цих змін досі незрозуміле. Побічні ефекти, такі як нудота, головний біль та діарея, були рідкісними, переважно легкими та середньоважкими та короткочасними.

Попередні дані іншого подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження з 250 та 500 мкг рофлуміласту протягом шести місяців також показали невелике, але значне покращення значень ОФВ1 порівняно з плацебо та значне зниження середнього загострення на одного пацієнта. Дослідження якості життя показали покращення інгібітора ФДЕ-4 порівняно з плацебо. Найпоширенішими побічними ефектами були діарея (2% з 250 мкг та 6% з 500 мкг), нудота (1 та 3%), втрата ваги (1 та 2%), головний біль (1 та 2%) та сонливість (0 та 2%) ) на. Побічні ефекти, як правило, були легкими та середніми. Їх бажано реєструвати у пацієнтів молодшого віку з бронхіальною астмою.

Подальші дослідження в найближчі місяці та роки повинні будуть показати, де буде майбутнє місце інгібіторів ФДЕ-4 у лікуванні пацієнтів із ХОЗЛ та бронхіальною астмою. Вони можуть виявитися корисними як частина схеми комбінованої терапії. Через механізм дії вони здаються менш корисними для гострої терапії. Залишається також показати, чи можна досягти вирішальних переваг порівняно з недорогою, але не завжди простою терапією теофіліном.

набрякати

Професор доктор Р. Бюль, Майнц, проф. Д-р К. Фогельмаєр, Марбург, проф. К. Ф. Рабе, Лейден, супутниковий симпозіум «ХОЗЛ - запальне захворювання легенів та системи. Вражені системи органів, клінічні показники та можлива роль інгібіторів PDE4 ”, організований Altana Pharma та Pfizer GmbH в рамках 46-го конгресу Німецького товариства пневмологів, Берлін, 17 березня 2005 р.

Ліпворт Б.Дж. Інгібітори фосфодіестерази-4 при астмі та хронічній обструктивній хворобі легенів. Lancet 2005; 365: 167-75.

Рис. 1. Механізм дії інгібування PDE-4