Зосередьтеся на діабеті та дисфункції ендотелію

діабеті

зосередьтеся

Діабет також побоюється через його судинні ускладнення та знижену судинорозширювальну здатність, що є дисфункцією ендотелію.

Цукровий діабет боїться через його судинних ускладнень. Водночас відомо, що у хворих на діабет знижена судинорозширювальна здатність, так звана дисфункція ендотелію. Які механізми призводять до дисфункції ендотелію, а які можливі попередники атеросклерозу?

Ендотелій та його важлива функція в контролі судинних процесів

Тривалий час ендотелій розглядався як проста механічна оболонка судинного просвіту, поки поступово не визнали його надзвичайно важливу функцію в контролі судинних процесів як у функціональному, так і дуже ймовірно в морфологічному сенсі.

Ендотелій регулює судинний тонус, пригнічує міграцію клітин гладкої мускулатури та активацію, адгезію та міграцію моноцитів. Це також впливає на місцевий гомеостаз коагуляції та фібринолізу. В центрі цього процесу знаходиться молекула оксиду азоту (NO), який утворюється ендотеліальною NO-синтазою (eNOS) з амінокислоти L-аргініну.

Гіпоксія, але також контрольована рецепторами за допомогою ацетилхоліну та механосенсорів, які реагують на сили зсуву, є природними тригерами для триваючого утворення NO. Це досягає гладком’язових клітин середовища шляхом дифузії, в якій за допомогою розчинної гуанілатциклази та утворення циклічного GMP це, нарешті, призводить до розширення судини із зменшенням опору та збільшенням потоку.

Ендотеліальна дисфункція набагато частіше зустрічається при цукровому діабеті

Термін ендотеліальна дисфункція (ЕД) загалом описує зниження судинорозширювальної здатності. Серія досить складних патобіохімічних процесів призводить до патологічної механічної реакції судини на встановлення подразників. Причиною цього є або зменшення виробництва NO, або зниження доступності NO, або те й інше.

Простацикліни також важливі для вазомоції; сам простациклін призводить до розширення судин, тоді як тромбоксан має судинозвужувальну дію.

З експериментальних досліджень відомо, що існує зв'язок між вазомоцією та атеросклерозом. Наприклад, вибиті лабораторні гризуни eNOS демонструють прискорений атеросклероз, тоді як делеція гена тромбоксану уповільнює атеросклероз. Загалом, дисбаланс між судинорозширювальними (NO, простациклін) та стискаючими (тромбоксан, ендотелін-1) факторами здається важливим для розвитку дисфункції ендотелію.

Цукровий діабет (ЦД) побоюється через його судинних ускладнень, які в 2–4 рази частіше, ніж у нецукрового діабету. У той же час відомо, що у діабетиків спостерігається дисфункція ендотелію, тому виникає питання про те, які механізми породжують дисфункцію ендотелію та які можливі попередники атеросклерозу.

Ендотеліальна дисфункція часто зустрічається як при діабеті ІІ типу
а також із СД типу I.

Дисфункція ендотелію може бути продемонстрована як при цукровому діабеті II типу (T2DM), так і при I DM (T1DM). Голий Гіперглікемія призводить до посиленого утворення діацилгліцерину. Це з'єднується із сайтами зв'язування протеїнкінази C (PK-C), ізоформами β1, β2 та δ, які цим активуються. Активний PK-C пригнічує активацію eNOS, сприяє експресії ендотеліну-1 (ET-1), потужний судинозвужувальний засіб і активує NADPH-оксидазу (NOX), що призводить до збільшення утворення активних форм кисню (ROS). АФК реагують з NO з утворенням пероксинітриту (ONOO–).

Ця молекула має різноманітні негативні ефекти: з одного боку, вона пригнічує активність eNOS, окислюючи кофактор тетрагідробіоптерин, з іншого боку, через зміни в eNOS (роз'єднання доменів оксидази-редукатази), як це не парадоксально, принаймні тимчасово призводить до того, що сам eNOS стає джерелом АФК мутовані, які в свою чергу можуть утворювати пероксинітрит із вільним NO. Ця молекула також має негативні ефекти в системі простацикліну, нітруючи залишки тирозину простацикліну синтази, що знижує її активність, внаслідок чого утворюється менше судинорозширювального простацикліну. У той же час залишаються попередники синтезу, такі як PG H2, які активують рецептор тромбоксану та сприяють звуженню судин.

Фактори, завдяки яким протеїнкіназа С (ПК-С) бере участь у функціональних та морфологічних змінах судинної системи:

  • Пригнічує вираз eNOS n Підвищує експресію ET-1.
  • Активує судинну НАДФН-оксидазу (NOX).
  • Сприяє експресії молекул адгезії.
  • Активує фактор зростання трансформації β (TGF β).
  • Це сприяє вираженню фактора росту сполучної тканини (CTGF).
  • Це також сприяє експресії колагену IV та VI типів.
  • Це сприяє експресії фібронектину та ламініну

Експериментально ендотеліальну дисфункцію можна продемонструвати у пацієнтів без діабету з початково нормальною функцією ендотелію після придушення секреції ендогенного інсуліну за допомогою октреоїдної та шестигодинної гіперглікемії, спричиненої перфузором глюкози.

Фактори розвитку дисфункції ендотелію

У T2DM на додаток до гіперглікемії можуть розглядатися додаткові фактори розвитку ЕД. Так само є Інсулінорезистентність (ІЧ) і принаймні тимчасові Гіперінсулінемія (HIS) також важливий для розвитку ЕД. ІЧ проявляється в передачі сигналу в ендотеліальних клітинах через порушення по шляху PI3-кінази (PI3-K), який головним чином відповідає за метаболічні процеси, тоді як процеси по шляху MAP-кінази протікають безперешкодно.

Цю невідповідність передачі інсулінового сигналу в ендотеліальних клітинах виявили дослідники в лабораторії Центру діабету Джосліна в Бостоні. У 2000 році вони опублікували його під назвою "селективна інсулінорезистентність". Як доказ цього, тваринна модель, яка не має рецепторів інсуліну на ендотеліальних клітинах (VENIRKO-миші), змогла продемонструвати зниження NO на 62% у транспортних артеріях.

Ожиріння важливо для дисфункції ендотелію через збільшену масу жирової тканини, таку як діабет.

Цей механізм не тільки виробляє менше NO, але і більше проатерогенних молекул, таких як активатор плазміногену-1 (PAI-1), E-селекція та ET-1. Це підтверджується тим фактом, що судинорозширювальні властивості інсуліну втрачаються у людей із зайвою вагою або при T2DM з ІР та що антагоністи рецепторів ET-1 лише покращують ЕД при ІР. HIS міг би ще більше підсилити цей висновок, надмірно стимулюючи сигнальний шлях кінази MAP (одночасно інгібуючи шлях PI3-K). На додаток до гіперглікемії, ІЧ та принаймні тимчасового ІСС, T2DM дуже часто також має порушення ліпідного обміну. Добре відомий лабораторний фенотип з високим рівнем тригліцеридів, низьким вмістом тригліцеридів холестерину ЛПВЩ та дрібними, щільними частинками холестерину ЛПНЩ (зазвичай у приблизно нормальних концентраціях) - що особливо виражено при T2DM з вісцеральним ожирінням - також включає більш високу концентрацію вільних жирних кислот (FFS) . Вони також здатні активувати PK-C, що негативно впливає на вазомоторию.

Також at Ожиріння збільшена маса жирової тканини важлива для дисфункції ендотелію, оскільки призводить до прозапального стану. Адіпокіни, що виділяються жировою тканиною, такі як фактор некрозу пухлини α (TNF-α), не тільки беруть участь у розвитку ІЧ, але й через активацію I κ B кінази, яка, в свою чергу, виробляє нуклеарний фактор κ B (NFκ-B) активований, пригнічувач eNOS, що бере участь у патомеханізмах дисфункції ендотелію.

Виміряти дисфункцію ендотелію

Вимірювання дисфункції ендотелію може здійснюватися за допомогою різних методів, що відрізняються за інвазивністю, відтворюваністю, незалежністю знахідок, можливістю подальшого спостереження, відображенням біології NO та передбачуваністю результату (див. нижче). У тих методах, які відображають біологію NO, принцип вимірювання полягає у встановленні судинорозширювального стимулу, а потім вимірюванні реактивності судин або за допомогою ультразвукового лінійного зонда високої роздільної здатності на транспортній артерії (плечова артерія, променева артерія) або за допомогою оклюзійної плетизмографії Виявляють зміни потоку в опорах.

Як стимул для вазомоції, ацетилхолін можна вводити інвазивно внутрішньоартеріально, або опосередковане потоком розширення (ящур) можна реєструвати протягом певного періоду шляхом супрасистолічної оклюзії надпліччя за допомогою надувної манжети. Для наукових цілей стимуляція, як правило, інвазивна ацетилхоліном і вимірюється за допомогою оклюзійної плетизмографії. Вимірювання ящуру за допомогою ультразвуку менш клінічно складне. Інші методи вимірювання, такі як аналіз пульсової хвилі (PWA), аналіз контуру імпульсу (PCA) та тонометрія амплітуди імпульсу (PAT), лише опосередковано відображають біологію NO і тому вимагають спеціального тлумачення.

Терапія статинами або глітазоном

Питання виникає, чи має вимірювання дисфункції ендотелію прогностичне значення для результату втручань. В ідеалі, втручання (наприклад, терапія статинами або глітазоном), здатне скасувати дисфункцію ендотелію, також повинно знизити кінцеві точки (і навпаки) або параметри сурогатного ризику для кінцевих точок, які відповідають за розвиток ендотеліальної дисфункції зробили, також повинні були б покращити себе шляхом втручання для поліпшення дисфункції ендотелію.

Однак це не стосується діабету. Наприклад, терапія статинами при цукровому діабеті досить суттєво знижує показник ризику холестерину, а в дослідженнях - і жорсткі кінцеві точки. Хоча ніякого поліпшення ендотеліальної дисфункції не можна продемонструвати. І навпаки, при цукровому діабеті 2 типу глітазони здатні зменшити дисфункцію ендотелію, не зменшуючи ІЧ і не покращуючи глікемію. Вибірковий (судинний) ІЧ, ймовірно, відповідальний за останню знахідку; інші результати, такі як поліпшення дисфункції ендотелію за допомогою антигіпертензивного лікування або тренінгу, піддаються складним процесам, які досі недостатньо вивчені.

Ендотеліальна дисфункція вважається попередником атеросклерозу.

Незважаючи на відсутність пояснень деяких висновків досліджень дисфункції ендотелію, це функціональне розлад залишається попередником атеросклерозу. Таким чином, терапевтичні цілі зниження ваги, поліпшення глікемії та ліпідного статусу із наслідками зменшення ІР, придушення активності PK-C та модифікації сигналізації адипокіну залишаються незмінними. З фармакотерапевтичної точки зору слід розглядати індукцію ендогенних антиоксидантних систем для придушення АФК і, як наслідок утворення пероксинітриту, а також використання інгібіторів PK-C.

Діабет та дисфункція ендотелію. Доцент, проф. Лікар. Маріо Франческоні. MEDMIX 10/2008