1. 3 - Етіологія

Передумови та цілі
Заняття
- Зміст
  - 1 - Аргументуйте основні діагностичні гіпотези
    - 1.1 - Визначення
    - 1.2 - Механізми підвищення білірубінемії
    - 1.3 - Етіологія
      - 1. 3. 1 - Некон'югована білірубінова жовтяниця
      - 1. 3. 2 - кон'югована білірубінова жовтяниця
    - 1.4 - Надзвичайні ситуації, пов'язані з жовтяницею
      - 1. 4. 1 - Білірубінова енцефалопатія (kernicterus)
      - 1. 4. 2 - Ангіохоліт (див. Розділ 24)
      - 1. 4. 3 - жовтяниця, пов’язана з печінковою недостатністю
  - 2 - Обґрунтуйте відповідні додаткові іспити
    - 2.1 - Засоби діагностики
      - 2. 1. 1 - Клінічне обстеження
      - 2. 1. 2 - Аналізи крові
      - 2. 1. 3 - Зображення жовчних проток
    - 2.2 - Діагностичний процес
- Основні моменти
- Версія для вчителів
- Версія PDF
Додатки
Ваша думка
Ресурси для вчителів

Допомога
Автори
Контакти

1. 3 - Етіологія

Причин жовтяниці дуже багато. Їх можна розділити на дві категорії відповідно до переважання збільшення над некон'югованим білірубіном або над кон'югованим білірубіном.

1. 3. 1 - Некон'югована білірубінова жовтяниця

Основними причинами є гіпергемоліз або дизеритропоез та зниження активності білірубіну глюкуронідтрансферази.

в. Гіпергемоліз та дизеритропоез

Всі причини гіпергемолізу можуть призвести до жовтяниці (так званої гемолітичної). Гіпергемоліз може не супроводжуватися анемією, коли це компенсується посиленою регенерацією еритроцитів у кістковому мозку (ретикулоцити збільшені). Дизеритропоез характеризується внутрішньомедулярним руйнуванням новоутворених еритроцитів (ретикулоцити не збільшені).

b. Зниження кон’югації білірубіну-глюкуронід-трансферази

Це має кілька причин. У новонароджених повноцінне дозрівання цієї ферментативної активності може затриматися на кілька днів, частково пояснюючи це так звана фізіологічна жовтяниця новонароджених яка ніколи не позначається і швидко зникає. Дві дуже різні генетичні аномалії визначають конститутивне зниження активності ферментів: синдром Гілберта та синдром Криглера-Найджара.

Синдром Гілберта

Цей синдром є абсолютно доброякісним і дуже частим захворюванням (від 3 до 10% населення). Це слід розглядати як непатогенний поліморфізм. Ось чому часто вживаний термін "хвороба Жильбера" вводить в оману. Він успадковується аутосомно-рецесивно (і не домінуюче, як вважалося раніше). Це викликано мутацією гена промотора білірубіну глюкуронілтрансферази. Ця мутація необхідна, але недостатня для вираження цього синдрому. Інші фактори необхідні для клінічної експресії: або гіпергемоліз, або незначний дизеритропоез, або відсутність захоплення білірубіну гепатоцитами.

Вираз - гіпербілірубінемія, що стосується виключно некон'югованого білірубіну, помірний (ніколи не перевищує 80 мкмоль/л) і коливається. Жовтяниця непостійна і мінлива. Білірубін у крові підвищується через голодування або інтеркурентні інфекції. Він знижується за допомогою індукторів ферментів, таких як фенобарбітал або мепробамат.

Діагноз синдрому Гілберта базується на:
- сумісні ознаки (жовтяниця не може бути помітною і постійною; печінкові проби повинні бути строго нормальними або чітко пояснюватися іншим станом, якщо вони ненормальні);
- усунення інших причин чистої некон'югованої гіпербілірубінемії.

Можлива діагностика шляхом ідентифікації мутації. Це винятково виправдано.

Синдром Криглера-Найджара

Цей синдром є винятковим станом, часто дуже серйозним, через відсутність або колапс активності глюкуронілтрансферази.

Генетично успадковується аутосомно-рецесивно. Цей синдром викликаний мутацією гена білірубіну глюкуронілтрансферази. Ці мутації сильно відрізняються від тієї, що відповідає за синдром Гілберта: вони впливають не на промотор, а на ділянки, що кодують субодиниці самого ферменту.

Синдром проявляється вираженою неонатальною жовтяницею (білірубінемія завжди перевищує 100 мкмоль/л), постійною та потенційно дуже серйозною через ризик розвитку білірубінової енцефалопатії.

(1) Синдром Криглера-Найджара.
(1) Лікування жовтяниці у новонародженого.
(2) Лікування гіпербілірубінемії у новонародженої дитини 35 і більше тижнів вагітності.
(3) Терапевтичне лікування новонароджених у віці принаймні 35 0/7 тижнів вагітності з гіпербілірубінемією.

1. 3. 2 - кон'югована білірубінова жовтяниця

в. Холестаз

Це найпоширеніший механізм кон'югованої жовтяниці білірубіну. Холестаз визначається зменшенням секреції жовчі (а не застоєм жовчі).

Холестаз в основному проявляється підвищенням рівня лужної фосфатази в сироватці крові та GGT .

Холестаз може бути обумовлений:
- або закупорка жовчних проток: зменшення канальцевої секреції жовчних кислот є вторинним щодо цієї непрохідності;
- або первинна аномалія в каналікулярному транспорті жовчних кислот: ураження гепатоцитів тоді є первинним, і немає жодної закупорки жовчних проток. Ця ситуація особливо зустрічається, коли жовтяниця зумовлена печінковою недостатністю.

Холестатична жовтяниця при закупорці жовчних проток

Це може призвести до:
- залучення великих проток (тобто для аналізу за допомогою візуалізації);
- пошкодження жовчних проток малого або середнього калібру (спостерігається лише при мікроскопічному дослідженні біопсії печінки).

Непрохідність магістральної жовчної протоки. Це найпоширеніший із механізмів, що призводять до жовтяниці. Рак підшлункової залози, первинний рак головної жовчної протоки та літіаз головної жовчної протоки є основними причинами холестатичної жовтяниці.

Схематично рак підшлункової залози проявляється жовтяницею, яка іноді буває поодинокою, але більш ніж у 30% випадків пов'язана з болем в епігастральній ділянці, особливо з глибоким погіршенням загального стану. Зазвичай температури немає. Жовтяниця раку головної жовчної протоки найчастіше розглядається як жовтяниця без температури і болю. І навпаки, жовтяниця літіазу основної жовчної протоки зазвичай супроводжується жовчним болем і, у випадках холангіту, лихоманкою (див. Розділ 24).

Менш типовими причинами є післяопераційний стеноз жовчних проток і здавлення магістральної жовчної протоки хронічним кальцифікуючим панкреатитом або лімфаденопатією (пухлиною або запальною).

Можливо багато інших причин закупорки головної жовчної протоки; кожен дуже рідкісний; разом вони становлять лише меншість випадків холестатичної жовтяниці.

Закупорка дрібних жовчних проток. Первинний біліарний цироз є рідкісним аутоімунним розладом, що характеризується деструктивним безгнійним холангітом, що вражає мікроскопічні жовчні протоки. Антитіла до мітохондрій типу М2 присутні в сироватці крові. Жовтяниця є пізнім ускладненням цього захворювання, що призводить до трансплантації печінки.

Імуно-алергічний холангіт в основному лікарський. Зазвичай беруть участь препарати: клавуланова кислота-амоксицилін, сульфаніламіди, макроліди та алопуринол. Лихоманка, виражений біль у правому підребер’ї та еозинофілія - загальні явища. Діагностика заснована на термінах та даних біопсії печінки.

Первинний склерозуючий холангіт - рідкісний стан невідомої причини, що характеризується порушеннями внутрішньо- та позапечінкової жовчних проток. Ці нерівності макроскопічно видно у вигляді змінних стриктур і розширень. Більше половини випадків первинний склерозуючий холангіт асоціюється із запальним колітом (хвороба Крона товстої кишки або виразковий коліт). Первинний склерозуючий холангіт є фактором, що сприяє виникненню холангіокарциноми. Жовтяниця може бути наслідком холангіту, холангіокарциноми або запущеного захворювання, що вимагає трансплантації печінки.

При метастазах у печінку жовтяниця частіше зумовлена стисненням або інвазією головного жовчного протоку, ніж печінковою інфільтрацією, яка зазвичай призводить до аніктеричного холестазу.

Дві генетичні умови можуть визначити пошкодження малих або середніх жовчних проток і призвести до холестазу: муковісцидоз та мутація гена для каналікулярного переносу фосфоліпідів жовчі (MDR3). В обох випадках фізико-хімічні зміни жовчі призводять до утворення осаду або агломерату ендолюмінального обструктивного матеріалу.

Безбар’єрний холестаз на жовчних протоках

Ізольоване пошкодження каналулярного транспорту жовчних кислот або транспортерів інших складових жовчі може призвести до безперешкодного холестазу в жовчних протоках.

Генетичні збитки
Вони надзвичайно рідкісні. Вони або викликають інфантильний холестаз, що призводить до цирозу ("прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз"); або періодичні епізоди спонтанно регресивного холестазу, непередбачувані за кількістю та тривалістю, чинники запуску яких невідомі («доброякісний рецидивуючий холестаз»); або до холестазу вагітності.

Набуті порушення. Вони пов’язані з пригніченням транспорту жовчних кислот прозапальними цитокінами (IL2, IL1, IL6).

Цей механізм пояснює:
- інтенсивна жовтяниця, що спостерігається під час гострого гепатиту (алкогольного, вірусного, аутоімунного чи індукованого наркотиками), навіть за відсутності помітного збільшення лужної фосфатази та важкої печінкової недостатності;
- холестатична жовтяниця, що часто спостерігається під час важких бактеріальних інфекцій (гострий пієлонефрит, бактеріальна пневмонія, черевний тиф, лептоспіроз та ін.);
- принаймні частково, жовтяниця через холангіт.

b. Порушений канальцевий транспорт кон’югованого білірубіну без холестазу

проти Множинний механізм жовтяниці

Вони включають два надзвичайно рідкісні та доброякісні генетичні захворювання: синдром Ротора та хвороба Дубіна-Джонсона.

Часто жовтяниця є наслідком не лише одного з вищезазначених механізмів, а поєднання різних факторів. Це стосується пацієнтів у важкому стані, часто інфікованих, цирозом печінки або з якихось причин потребує інтенсивної терапії.

Нижче пов'язані: зменшення канальцевої секреції кон'югованого білірубіну через запальний синдром; гіпергемоліз (внаслідок переливання крові, внутрішньосудинних апаратів або набутих аномалій еритроцитів); печінкова недостатність; та ниркова недостатність (що спричиняє збільшення кон'югованої білірубінемії лише тоді, коли секреція білірубіну гепатоцитами порушена).