12. Шлунково-кишкові стромальні пухлини (GIST) (Останнє оновлення 25.11.2019)

Розділ 12: Шлунково-кишкові стромальні пухлини (GIST) (оновлено 25.11.2019)

пухлини

Як цитувати цей розділ ?
Шлунково-кишкові стромальні пухлини (GISTs): Французькі рекомендації з клінічної практики міжгрупової діагностики, лікування та спостереження (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO).
Ланді Б, Блей Й.Й., Бонвалот С, Брасер М, Койндр Дж.М., Еміль Ж.Ф., Отенфей В, Оноре С, Лартігау Е, Мантіон Г, Прахт М, Ле Сене А, Дюкре М, Буше О; Національний тезаурус раку органів травлення (TNCD). Копати печінку Dis. 2019 вересень; 51 (9): 1223-1231.doi: 10.1016/j.dld.2019.07.006.

ГІСТ - це мезенхімальні пухлини, які розвиваються в більшості випадків у шлунку та тонкому кишечнику, рідше в прямій кишці, товстій кишці, стравоході чи брижі. Захворюваність їх оцінюється приблизно в 15 випадків/мільйон населення/рік, середній вік на момент постановки діагнозу становить близько 60, а статеве співвідношення становить приблизно 1/1. Вони походять від клітин Кахаля або їх попередника і, як правило, мають фенотип CD117/KIT + (95%) та DOG-1 + (95%). Вони дуже часто виявляють активуючі мутації генів, що кодують рецептори тирозинкінази KIT або PDGFRA. Спочатку вважалися однорідною суттю з нозологічного рівня, GIST фактично становлять неоднорідну групу з точки зору молекулярної біології, клінічної поведінки та реакції на лікування. GISTs, як правило, епізодичні, що не вимагає консультації онкогенетиків, крім рідкісних випадків, пов'язаних із сімейними синдромами (див. 12.1.3).

В оновленому в 2018 році розділі GIST враховано останню версію рекомендацій ESMO [1]. Національні або міжнародні асоціації пацієнтів відіграють важливу роль у розповсюдженні інформації та допомозі в управлінні цими рідкісними пухлинами (http://www.infosarcomas.org). Педіатричні форми GIST тут не лікуватимуться.

Максимальний діаметр пухлини (см)

Мітотичний індекс **

ГІСТ
jejuno-ileal

Дуоденальний ГІСТ

Ректальний ГІСТ

* недостатня кількість пацієнтів для оцінки

** мітотичний індекс оцінюється Міеттіненом на загальній площі поверхні 5 мм2, оцінка 50 звичайних полів великого збільшення, щоб обмежити мінливість відповідно до мікроскопів (це насправді відповідає лише 20-25 полям великого збільшення на останніх мікроскопах).

Ризик рецидиву

Мітотичний індекс

Розташування

Список літератури

  • Клінічне обстеження та спіральна КТ черевної порожнини та МРТ черевної порожнини (угода експерта)
  • Жоден референтний ритм, встановлений в ході дослідження (обговорюватиметься відповідно до ризику рецидиву та локалізації)
  • КТ грудної клітки, якщо ГІСТ високого ризику або ректальний ГІСТ принаймні один раз на рік (висновок експерта)

Варіанти (висновок експерта) (додаток 3)

  • Пухлини високого ризику (на ад'юванті іматинібу): кожні 3-6 місяців протягом 3 років
  • Пухлини високого ризику (після ад'юванту іматинібу): кожні 3 місяці протягом 2 років, потім кожні 6 місяців протягом 3 років, потім щорічно протягом 5 років
  • Пухлини середнього ризику (без ад'юванту іматинібу): кожні 3-6 протягом 3 років, потім кожні 6 місяців до 5 років, потім щороку до 10 років
  • Пухлини низького ризику: кожні 6-12 місяців протягом 5 років
  • Пухлини з дуже низьким ризиком: відсутність систематичного нагляду.

Генотип є додатковим інструментом для оцінки ризику рецидиву. Ці дані починають поступово додаватися до гістопатологічних критеріїв, які залишаються переважними для оцінки ризику рецидиву [12]. Взаємозв'язок між генотипом та ризиком рецидиву складний для аналізу з кількох причин. З одного боку, тому що існує велика різноманітність можливих мутацій в екзоні 11 KIT. В одному дослідженні 138 різних мутацій KIT та PDGFRA були присутні у 496 пацієнтів [13]. Однак десять мутацій становили 56% усіх мутацій, що дозволяють певні генотипні/прогностичні кореляції. З іншого боку, крім своєї прогностичної цінності, мутація також має прогностичну цінність відповіді на лікування іматинібом. Таким чином, мутації екзону 11 KIT є найбільш чутливими до іматинібу, тоді як мутація PDGFRA D842V, як правило, стійка [1].

На практиці GIST з мутацією KIT мають більш високий ризик рецидиву, ніж ті з мутацією PDGFRA, GIST без мутації KIT/PDGFRA мають проміжний ризик між цими 2 групами. Серед мутацій екзону 11 KIT делеції мають більший ризик рецидиву, ніж заміни, а дуплікації (рідше) мають кращий прогноз (12).

Інші молекулярні фактори досліджуються. Встановлено, що рівень перебудови геному пухлини має прогностичне значення. Визначено геномний індекс, який корелює з ризиком рецидиву, і в даний час оцінюється в проспективному рандомізованому французькому дослідженні для ад'ювантного лікування ГІСТ з проміжним ризиком рецидиву (дослідження ГІ-ГІСТ).

Комп’ютерна томографія з ін’єкцією контрастного препарату є найбільш широко застосовуваним методом візуалізації при оцінці реакції (домовленість експерта). Було показано, що критерії відповіді на пухлину RECIST не є повністю придатними для оцінки пухлинної відповіді при GIST, який отримував іматиніб. У разі відповіді маса стає гіподенсною, а частина, що приймає контраст, а також васкуляризація пухлини зменшуються протягом декількох тижнів. Ці зміни не завжди пов'язані зі зменшенням розміру пухлини, що відбувається повільніше, а в деяких випадках може навіть збільшуватися спочатку. Потрібне вимірювання щільності пухлини в одиницях Хаунсфілда. Зменшення васкуляризації пухлини, оцінене, наприклад, за допомогою динамічної або доплерівської КТ з ін’єкцією контрастного продукту, також відображає ефективність лікування (домовленість експерта). Оскільки збільшення розміру може відображати ефективність лікування, слід розглянути огляд візуалізації в регіональному онкологічному центрі перед тим, як припинити його.

Кінцеві точки комп’ютерної томографії, відповідні GIST, були запропоновані для визначення контролю захворювання за іматинібом [2]: зменшення розміру (одновимірне вимірювання)> 10% та/або зменшення щільності після ін’єкції (в одиницях Хаунсфілда) щонайменше 15%. Ці критерії мають чудову чутливість та специфічність для того, щоб відрізнити хороших реагуючих та поганих.

МРТ черевної порожнини є альтернативою КТ.

Прогресія пухлини при метастатичній хворобі, яка лікується іматинібом, може бути локалізованою (наприклад, стосуватися 1 або 2 метастазів, появи некротичного «вузлика в масі») або бути дифузною. Фокальні прогресії становлять близько 50% прогресій. Зміни внутрішньопухлинної щільності передують збільшенню метастазів у середньому за кілька місяців. У разі сумнівів щодо прогресування, перегляд в експертному центрі є виправданим.

FDG PET показав високу чутливість при виявленні ранньої реакції пухлини. Однак це викликає обмежений інтерес у сучасній практиці. Доплерівське ультразвукове дослідження з ін’єкцією контрастного препарату також дозволяє на ранніх термінах оцінити відповідь шляхом оцінки внутрішньопухлинної перфузії метастазів у печінку. Зараз для отримання кількісної оцінки використовується програмне забезпечення. Незважаючи на свою простоту та беззаперечні багатоцентрові дослідження, його поширення на практиці залишається обмеженим.

Симптоматичне поліпшення, КТ (розмір і щільність), відповіді на ПЕТ (позашляховик) та доплерівське ультразвукове дослідження (дБ) - все це передбачає контроль пухлини за допомогою іматинібу.

Список літератури

  • Клінічне обстеження, аналіз крові та біологія печінки щомісяця протягом 3 місяців, потім кожні 3 місяці
  • Абдоміно-тазова спіральна КТ із вимірюванням щільності ураження кожні 3 місяці або МРТ черевної порожнини (згода експерта).

Варіанти

  • Доплерівське ехо з ін’єкцією контрастного препарату (попередня терапія потім від D7 або D28, потім кожні 3 місяці) (висновок експерта)
  • ПЕТ із FDG (до терапії потім від D7 або D28, потім кожні 3 місяці) не рекомендується в поточній практиці (висновок експерта).

  • 12.4.1. Хірургічне лікування
  • 12.4.2. Хіміотерапія, променева терапія
  • 12.4.3. Іматиніб (Glivec ®)
  • 12.4.4. Сунітиніб (Sutent®)
  • 12.4.5. Регорафеніб (Stivarga®)
  • 12.4.6. Інші молекули
  • 12.4.7. Терапевтичні показання

Клінічна довідкова мережа щодо саркоми (NETSARC: https://netsarc.sarcomabcb.org) сертифікована INCa. Це мережа довідкових центрів з лікування саркоми та сполучних пухлин. У ньому є 28 центрів, які є експертами з лікування саркоми м’яких тканин та нутрощів, GIST та десмоїдних пухлин, розподілених по всій країні. Рекомендується подавати файли GIST до спеціалізованого RCP цих центрів, принаймні у випадку делікатного управління GIST та будь-якого повідомлення про апеляцію.

Повна цілісна хірургічна резекція пухлини - єдине потенційно лікувальне лікування [1,2]. Важливо уникати інтраопераційної перфорації, яка тягне за собою ризик серйозного рецидиву внаслідок дисемінації очеревини. Великі ГІСТ є крихкими, оскільки в них часто трапляються кістозні, геморагічні та/або некротичні зміни. Тому з ними слід поводитися з найбільшою обережністю [1,2]. Не існує єдиної думки щодо оптимального запасу для резекції, який, можливо, може бути обмежений, головним є мікроскопічна повна резекція (R0) на зрізах вісцерального зрізу. Енуклеації не рекомендуються, оскільки вони, як правило, мають більш високий ризик рецидиву, ніж сегментарні резекції, принаймні для шлункового та ректального ГІСТ [13]. Хірургічне втручання, яке зберігає органи, тобто, не перериваючи безперервність травлення, можна обговорити, якщо це можна зробити з мікроскопічно здоровим краєм (особливо в шлунку). Дисекція лімфатичних вузлів не є систематичною, оскільки метастази в лімфатичні вузли рідкісні, і ризик рецидиву лімфатичних вузлів обмежений, за винятком педіатричних форм. Якщо є сумніви, рекомендується збирати лімфатичні вузли.

У разі неповного висічення (R2) або висічення супутніх метастатичних перитонеальних вузлів спонтанний прогноз поганий. Випадок мікроскопічно неповних резекцій (R1) залишається предметом обговорення в кожному конкретному випадку, оскільки, з одного боку, не було продемонстровано, що резекція R1 пов'язана з гіршим прогнозом, а з іншого боку, що хірургічна ревізія, яка не завжди є простим жестом, не показала жодної користі для загальної виживаності [1]. Крім того, слід враховувати ризик рецидиву на великі відстані.

Доступний звіт Французької хірургічної асоціації (AFC) про лікування ГІСТ [14].

Локалізовані пухлини
Хірургічна процедура залежить від місця пухлини.

    Для пухлини шлунка антрального або фундального ділянки показана атипова (резекція клину можлива без переривання безперервної роботи травної системи) або сегментарна гастректомія (з анатомічних причин). Вибір хірургічної техніки (лапароскопія або лапаротомія) базується на оцінці ризику інтраопераційної перфорації. Дійсно важливо запобігти проникненню пухлини в операцію, що негативно впливає на загальну виживаність. Лапароскопічна резекція можлива, але її слід уникати у разі великої пухлини зі значними кістозними, геморагічними та/або некротичними змінами [15]. Перикардіальні або препілоричні пухлини можуть вимагати контрольованої резекції шлунка. У випадку великої пухлини або пухлини, близької до кардії, анатомічними обмеженнями може знадобитися повна гастректомія. Азіатські команди все частіше проводять ендоскопічні резекції малих шлункових ГІСТ (35%: 3 роки проти 6 років іматинібу).

Список літератури

Не існує рандомізованих досліджень, які б оцінювали місце та методи призначення неоад'ювантного лікування іматинібом. Мета - збереження органів та збільшення швидкості резекції R0. Найбільш вивчена доза становить 400 мг/добу, лікування приблизно від 6 до 12 місяців досягає максимального об'єктивного рівня відповіді приблизно від 60 до 80%. У серії, де тривалість неоад'ювантного лікування перевищує 6 місяців, частота резекції R0 вища, перевищує 80%. Оскільки оптимальна тривалість не є фіксованою і, ймовірно, залежить від характеристик пухлини (локалізації, мутації), запропоноване фахівцями-хірургами полягає в тому, щоб робити КТ кожні 2-3 місяці та оперувати, коли обсяг пухлини найбільший. Слабкий, або після стабільності над 2 послідовними зображеннями [17]. Медіана лікування іматинібом у цій серії становила 10 місяців.

Сунітиніб - це пероральний інгібітор тирозинкінази, який діє на кілька трансмембранних рецепторів тирозинкінази (KIT, VEGF, PDGF). Це єдиний інгібітор тирозинкінази з МА другої лінії. Його ефективність була продемонстрована в багатоцентровому дослідженні фази III у 312 пацієнтів з метастатичним або нерезектабельним ГІСТ з резистентністю або непереносимістю іматинібу [32,33]. TKI після першого рядка частіше призводять до стабілізації захворювання, ніж об’єктивні рентгенологічні реакції. Класична доза (дозвіл на продаж) становить 50 мг/добу 4 тижні з 6. Постійне лікування в дозі 37,5 мг/добу мало б подібну ефективність при ГІСТ із порівнянною толерантністю згідно з дослідженням фази II, рандомізоване [34] . Дотримання лікування є важливим, і лікування повинно бути персоніфіковане (дозування, періодичний або безперервний режим) відповідно до терпимості. Раннє та ефективне лікування побічних ефектів знову має важливе значення. Через великі варіації між окремими пацієнтами плазмові дози сунітинібу можуть допомогти у корекції дози. Слід враховувати лікарські взаємодії (особливо з інгібіторами протонної помпи).

Регорафеніб - це пероральний інгібітор тирозинкінази, подібний до сорафенібу, діючи на кілька трансмембранних рецепторів тирозинкінази (KIT, VEGF, PDGF). Це єдиний інгібітор тирозинкінази з МА третьої лінії у разі відмови та/або непереносимості іматинібу та сунітинібу. Його ефективність була продемонстрована в багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні фази III у пацієнтів з метастатичним або нерезектабельним ГІСТ, стійким або непереносимим до іматинібу та сунітинібу [35]. Рекомендована доза становить 160 мг/день 3 тижні з 4. Як і у випадку з усіма TKI, профілактика та лікування побічних ефектів, адаптація доз до толерантності та персоналізація лікування є важливими для дотримання.

Ларотректиніб (Vitrakvi®) (не відшкодовується) ефективний у разі злиття гена NTRK, який потрібно шукати для дикого типу GIST [36, 37].

Нові перспективні молекули є предметом досліджень, зокрема після втечі із іматинібу та сунітинібу в метастатичному ГІСТ, і можуть бути доступні шляхом включення у випробування. Це в основному інгібітори мультікіназ, що мають ефективність на класично звані вторинні мутації КІТ (екзон 13-14/17-18) (наприклад, понатініб, Blu-285, DCC-2618 тощо). Деякі мають потенційну ефективність у разі мутації PDGFRA D842V (Blu-285, креноланіб). Проводиться оцінка інгібіторів VEGFR2 (наприклад, вандетаніб, кабозантиніб) та ранні випробування планової імунотерапії (пембролізумаб).

Серед інгібіторів мультікінази, які продемонстрували певну ефективність у фазах II, але не розвинуті в GIST і не мають МА, ми можемо навести: сорафеніб (Nexavar®), пазопаніб (Votrient®), масітиніб (призупинені випробування), нілотиніб (Tassigna®) ( відсутність переваги над іматинібом у GIST під час проміжного аналізу фази III першої лінії та нижча ефективність у разі мутації екзону KIT9).