26 Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) Оновлення

вступ

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) розглядався як модель захворювання в гематології, оскільки вперше його описали Вірхов та Беннет в 1845 р. (1, 2). З того часу ХМЛ, будучи кардіостимулятором у діагностиці та терапії злоякісних захворювань, проклав шлях до розуміння і, можливо, загоєння гематобластозів та злоякісних проліферативних захворювань.

мієлоїдний

Величезне збільшення знань за останнє десятиліття принесло переваги пацієнтам, хворим на ХМЛ, які раніше не вважалися можливими. Інгібування патогенетично відповідальної кінази за допомогою фермент-специфічних «малих молекул» є прототиповою терапією з вражаючою клінічною ефективністю. Дані дослідження IRIS (Міжнародний рандомізований інтерферон проти ІППШ 571) (3) щодо попереднього стандартного інтерферону-α проти іматинібу як інгібіторів кінази розвіяли початковий скептицизм. Сьогодні застосовуються ключові терапевтичні питання оптимізації терапії, особливо щодо небажаних ефектів та відповідності, а також збереження терапевтичного успіху та, зрештою, перекладу успіху іматинібу для інших лейкозних захворювань та новоутворень.

клініка

ХМЛ становить близько 15% усіх вперше діагностованих лейкозів, захворюваність становить 2/100 000, але зростає з віком, так що більшість пацієнтів на момент діагностики мають вік старше 60 років. Чоловіки приблизно в 1,5 рази частіше страждають, ніж жінки.

Діагноз здебільшого ставлять випадково, найчастіше на основі лейкоцитозу, спленомегалії, тромбоцитозу або клінічних симптомів порушеного еритропоезу з послідовною анемією. У рідкісних випадках спостерігаються втрата ваги, тромбоцитопенія або лихоманка.

Традиційно, цитогенетично, транслокація t (9; 22) (q34; q11) зазвичай виявляється у 90% пацієнтів у типовій, іноді складнішій формі, тобто більше, ніж у хромосомах 9 і 22. За допомогою розширених методів, наприклад, флуоресценції in situ гібридизації (FISH) або ПЛР, можна виявити подальші так звані масковані транслокації BCR-ABL, лише 7% усіх випадків ХМЛ в кінцевому підсумку залишаються негативними за хромосомою Філадельфії.
Існують специфічні для пацієнта варіанти продуктів гена BCR-ABL. Вони відрізняються розташуванням точок плавлення та отриманих продуктів плавлення (наприклад, b2a2-BCR-ABL або Iab3-ABL-BCR). Скорочення вказують розташування точки злиття між двома ураженими генами. Хоча функція ABL-кінази ще остаточно не з'ясована, можна стверджувати, що як гострий лімфобластний, так і хронічний мієлоїдний лейкоз можуть бути спровоковані нерегульованою активністю кінази в гематологічних стовбурових клітинах. Однак подальші цитогенетичні зміни відповідають за прогресування та динаміку відповідного захворювання (анеуплоїдія, ампліфікація генів, наприклад c-myc, або мутації, наприклад ras, p53)

До клінічного введення Іматинібу (Glivec ®) ХМЛ можна було точно вилікувати лише алогенною трансплантацією стовбурових клітин; цитогенні ремісії спостерігалися також у меншості трохи менше 10% пацієнтів, які отримували інтерферон.

Початковий діагноз

Що стосується диференціальної діагностики, ХМЛ слід диференціювати від інших хронічних мієлопроліферативних захворювань. Лейкоцитози (10-20 Г/л) без клінічного пояснення, наприклад, інфекція, стероїди, паранеопластичні, повинні проводити біопсію кісткового мозку (КМ). Кількість білих кров'яних тілець у зв'язку з підвищенням рівня тромбоцитів при нормальному Hb є підозрою на наявність ХМЛ. У випадку ХМЛ морфологічно непомітний зсув вліво видно із зниження АЛП (лужної лейкоцитарної фосфатази). Крім того, є порушення дозрівання тромбоцитів, у сенсі анізотромбоцитозу та макроцитозу тромбоцитів, іноді з ускладненнями кровотечі. Еритроцити спочатку морфологічно нормальні, потім з’являються анізоцитоз і пойкилоцитоз. Базофілія, якщо вона присутня, підтримує діагноз, але в той же час є прогностично несприятливою ознакою.

Дані, які збираються на момент постановки діагнозу:

  1. В анамнезі: симптоми, попередні хвороби, ліки, ефективність (Карнофський/ВООЗ), нікотин
  2. Соціальний анамнез: свідоцтво про закінчення школи, сімейний стан, статус працевлаштування (ці дані є прогностичними!)
  3. Клініка: розмір, вага, розмір селезінки/печінки клінічно чи сонографічно, серцева, печінкова, ниркова недостатність, екстрамедулярні прояви.
  4. Лабораторія: аналіз крові з диференціацією, ретикулоцити, нормобласти, креатинін, сечовина, LDH, GOT, GPT, gGT, білірубін, загальний білок, Quick/INR, TSH
    Гістологія та цитологія КМ: біопсія, Гіемза, фарбування клітковини, фарбування заліза
    Цитогенетика: Філадельфійська хромосома + ?, Подальші аберації, Del 9q + ?, Якщо ПЛР негативна FISH
  5. Молекулярна діагностика: периферична кров, питання BCR-ABL позитивний або є нетипові розшифровки.
  6. Типізація HLA: Для потенційних кандидатів на трансплантацію, можливо, братів і сестер, стандартна діагностика центральної підготовки до трансплантації
  7. Визначення фази захворювання: Відсоток базофілів та еозинофілів у периферичній крові понад 20% означає початок фази прискорення. Якщо вибухи перевищують 30% PMN у периферичній крові, стався криза вибуху.

Оцінка EBMT [ризик, пов’язаний із трансплантацією CML-Pat. Gratwohl та ін. (4)] та оцінка Хасфорда (5) є визначальними. Останній визначається на основі параметрів, зібраних вище, і може бути визначений за допомогою програми, доступної в Інтернеті (www.pharmacoepi.de).

терапія

Очікування терапії

Іматиніб дуже успішно лікував ХМЛ. Порівняно з найкращою попередньою терапією, що складалася з інтерферону-α та низьких доз Ara-C, тривалість життя у загальній групі пацієнтів, які отримували "попередній" препарат, що отримував іматиніб, зросла на 6,23 року або вдвічі більше (10). Але це лише половина середньої тривалості життя колективу, відповідного віку, 15,3 проти 31 року. Отже, є ще можливість для вдосконалення та потреба, яка підкреслює корисність активного набору пацієнтів у поточних дослідженнях.

Таблиця 1: Огляд активних, важливих на сьогодні досліджень ХМЛ (збільшити зображення: клацнути на малюнку)


Таблиця 2: Поточне дослідження дослідження ХМЛ IV (збільшити зображення: клацніть на малюнку)

· Руки іматинібу після IFN-α та іматинібу + AraC були закриті
· Про поточні дослідження див. Також www.kompetenznetz-leukaemie.de

Arm C базується на спостереженнях у Центрі доктора медицини Андерсона в Х'юстоні, що при такому дозуванні (порівняно з іматинібом 400 мг/добу) значно більше пацієнтів (90% проти 60%) і швидше вступали в повну цитогенетичну ремісію (11). Ціною збільшення дози була підвищена мієлотоксичність, що спричинило зменшення дози та, в деяких випадках, використання факторів росту. Дві третини пацієнтів все ще могли отримувати підвищену дозу через рік, половина інших пацієнтів все ще отримувала 600 мг іматинібу на добу.


Моніторинг під час терапії іматинібом: Для контролю успішності терапії використовуються цитогенетичні та молекулярно-біологічні методи. Це визначає реакцію пацієнта. На додаток до метафази FISH (кістковий мозок), транскрипти BCR/ABL у периферичній крові визначаються кількісно за допомогою ПЛР. На початку терапії навантаження пухлинних клітин зазвичай перевищує 1012 клітин. Якщо настає повна молекулярна ремісія, розшифровки, характерні для ХМЛ, більше неможливо виявити. Цього досягають лише близько 5% пацієнтів. Ось один із залишків навантаження пухлинних клітин від Dr. мед. Френк Стеннер, клініка та поліклініка онкології, Університетська лікарня Цюріха