Адипонектин, фізіологічні ефекти та патологічні наслідки
Серед адипокінів адипонектин є основною молекулою з протизапальною роллю, більшість адипокінів мають протизапальну дію. Адипокіни, молекули, що виділяються жировою тканиною, мають важливе нейроендокринне значення, беручи участь у регуляції проміжного обміну речовин, енергії та запалення. Хоча він секретується в жировій тканині, концентрація адипонектину в сироватці крові обернено пропорційна ожирінню. Гіпоадіпонектинемія виявляється в патогенезі ряду метаболічних та серцево-судинних захворювань, навіть злоякісних. Таким чином, підтримка нормального рівня сироватки крові стає важливою для їх профілактики.
зміст
Жирова тканина, місце синтезу адипокіну
В останні роки жирову тканину почали розглядати як ендокринний орган з інтенсивною активністю, будучи місцем синтезу адипокінів, молекул, що беруть участь у регуляції обміну речовин та енергетичному гомеостазі. Вони працюють подібно до класичних гормонів, впливаючи на декілька систем та органів, таких як мозок, печінка чи імунна система, беручи участь у регулюванні харчової поведінки та енергетичного балансу, а також при запальних процесах [1-6].
На відміну від більшості адипокінів, концентрація адипонектину в сироватці крові обернено пропорційна ожирінню. Спочатку його спочатку описували як пептид, концентрація якого в плазмі змінюється при ожирінні. Згодом, після спостереження за його ефектами регулювання експресії молекул адгезії ендотелію, був підтверджений його антиатероклеротичний потенціал. Більше того, встановлено його внесок у підтримку чутливості до інсуліну та енергетичного гомеостазу [3,4].
Адипонектин, секреція та регуляція
Адипонектин - це пептид з 244 амінокислот, який синтезується переважно на рівні адипоцитів, але може виділятися в невеликих кількостях іншими тканинами, такими як печінка, міокард, скелетні м’язи, товста кишка, плацента, слинні залози або гіпофіз. Синтез інших тканин незначною мірою сприяє його рівням у сироватці крові, викликаючи особливо аутокринні або паракринні ефекти. Адіпонектин виконує свої функції, активуючи його специфічні рецептори, які експресуються у великій кількості тканин [2,3,6,7].
Його синтез відбувається у зрілих адипоцитах у підшкірній, вісцеральній або периваскулярній білій жировій тканині. Нормальний рівень сироватки становить від 2 до 30 мкг/мл, на який впливають як генетичні фактори, так і фактори способу життя (дієта, фізична активність). Концентрація в сироватці крові дещо коливається протягом доби, при цьому вранці вона вища, а вночі мінімальна і приблизно на 40% вища у жінок, ніж у чоловіків, оскільки тестостерон спричиняє зниження рівня адипонектину в сироватці крові, тоді як введення естрогену або оваріектомія не впливає на це. Рівень сироватки також знижується за рахунок пролактину та глюкокортикоїдів [2,3,6-8].
Адіпонектин не змінюється при вживанні їжі
Взагалі, рівні кількох гормонів, що беруть участь в енергетичному гомеостазі, зазнають значних змін у рівнях після їжі в сироватці крові, але адипонектин не змінюється щодо споживання їжі. Особи, яких спостерігали протягом 22 годин, годували їх тричі протягом цього інтервалу, не виявляли коливань рівня адипонектину в крові. Істотних змін також не спостерігалось у осіб з інсулінорезистентністю [4].
Встановлено прямий зв’язок між концентрацією адипонектину в сироватці крові та підшкірною жировою клітковиною та оберненою з вісцеральною. Хоча вісцеральний жир відповідає за секрецію більшої частини циркулюючого адипонектину, у людей із ожирінням рівень сироватки падає, оскільки в гіпертрофованих адипоцитах, повних жирних кислот, відбувається гальмування його синтезу. Таким чином, зменшення відкладень вісцеральних адипоцитів у людей із ожирінням може призвести до збільшення адипонектинемії, тоді як зменшення підшкірного ожиріння у людей із нормальною вагою може призвести до її зменшення [3,4]. Хоча харчовий жир і надлишок жиру пов'язані з гіпоадіпонектинемією, на концентрацію цього адипокіну в сироватці крові, як видається, значний вплив має енергетичний обмін [4].
Патофізіологічні наслідки адипонектину
Гормони адипоцитів впливають на кілька обмінних процесів, включаючи дію інсуліну, ангіогенез, ремоделювання судин або регулювання енергетичного балансу [4,6]. Адипонектин діє паракринно та аутокринно на жирову та ендокринну тканини на інші тканини [3,5].
На м’язовому та печінковому рівнях він стимулює катаболізм жирних кислот, зменшує печінковий глюконеогенез та підвищує чутливість до інсуліну і, очевидно, поглинання глюкози [2,3,5,7]. На ендотеліальному рівні він має захисну дію проти апоптозу, викликаного активними формами кисню. Він також пригнічує синтез молекул адгезії ендотелію, проліферацію клітин гладких м’язів, диференціювання моноцитів у макрофаги та утворення пінистих клітин. Адіпонектин має протизапальну та антиатерогенну дію завдяки своїй здатності стимулювати вироблення оксиду азоту [2,3,7,9].
У жировій тканині адипонектин стимулює диференціацію адипоцитів, збільшує накопичення ліпідів і транспорт глюкози під дією інсуліну. Більше того, він пригнічує синтез інтерлейкінів 6 і 8 та вивільнення прозапальних факторів макрофагами та моноцитами на рівні адипоцитів [2,3]. Адіпонектин бере участь у регуляції проліферації β-клітин підшлункової залози, що передбачає пряму регуляцію секреції інсуліну [2]. Він також має антиапоптотичну дію, особливо в міоцитах підшлункової залози та β-клітинах [3].
Підтримка енергетичного гомеостазу
Енергетичний баланс впливає на масу білої жирової тканини, яка регулює синтез і секрецію гормонів адипоцитів. Окрім лептину, адипонектин є одним з гормонів адипоцитів, який бере участь у регулюванні енергетичного балансу. Спочатку участь адипонектину в регуляції енергетичного обміну пояснювалося покращенням чутливості до інсуліну. Згодом було знайдено докази, що підтверджують безпосередню участь цього адипокіну у підтримці енергетичного гомеостазу [4].
Враховуючи періодичне годування та різну доступність їжі, людський організм має складну гормональну систему, яка забезпечує баланс між споживанням їжі, надмірним зберіганням та швидкістю обміну речовин. Таким чином, деякі з цих гормонів є «гормонами голоду», стимулюючи споживання їжі та знижуючи швидкість метаболізму. На відміну від них, «гормони ситості» збільшують швидкість метаболізму та зменшують споживання їжі, запобігаючи надмірному збільшенню відкладень адипоцитів [4].
Адипонектин, гормон голоду
Адипонектин належить до цієї першої категорії, його роль як "гормону голоду" була підтверджена в дослідженнях на тваринах, зазначивши, що рівень сироватки крові знижується під час голодування і зростає із заправкою. У скелетних м’язах він стимулює енергетичний обмін, хоча не встановлено, наскільки це є автокринним ефектом, оскільки адипонектин синтезується в невеликих кількостях і на цьому рівні. В адипоцитах це також спричинює зменшення швидкості ліполізу, крім того, що покращує відповідь на інсулін. На додаток до своїх дій на периферійному рівні, адипонектин, здається, діє безпосередньо на центральному рівні для регулювання харчової поведінки та споживання енергії [2,4].
Гіпоадіпонектинемія при сучасних метаболічних захворюваннях
Ожиріння має все більшу поширеність у популяції, що характеризується збільшенням кількості гіпертрофованих адипоцитів. При ожирінні порушення адипоцитів виникають через інфільтрацію на цьому рівні клітин, що беруть участь у запальних процесах, особливо активованих макрофагах. Більше того, стимуляція диференціювання преадипоцитів у зрілі адипоцити, контрольовані адипонектином, змінюється [4,6,7]. Рівень адипонектину в сироватці крові знижується у людей із ожирінням, на відміну від рівня нормальної ваги, а також у осіб з резистентністю до інсуліну, гіпертонією або дисліпідемією [3,5-7,9].
Порушення нормального співвідношення про- та протизапальних адипокінів відіграє важливу роль у розвитку інсулінорезистентності у людей із ожирінням [1,3]. Зниження рівня адипонектину в плазмі крові, яке спостерігається у пацієнтів з діабетом 2 типу, метаболічним синдромом або коронарним синдромом, відіграє важливу роль у розвитку інсулінорезистентності [3,5,9].
Значне зниження рівня адипонектину в сироватці крові спостерігалось також у переддіабетиків до настання інсулінорезистентності. Таким чином, гіпоадіпонектинемія вважається основою для розвитку інсулінорезистентності у діабетиків та ожиріння [4]. У пацієнтів з метаболічним синдромом, подібним діабетикам та ожирінням, рівень адипонектину в сироватці крові знижується, а рівня прозапальних адипокінів зростає, що є обтяжуючим фактором серцево-судинного ризику [3,6,7,10].
Вісцеральна жирова тканина має особливе значення, враховуючи її участь у секреції про- та протизапальних адипокінів [7]. Надмірний розвиток у цих пацієнтів перешкоджає їх синтезу та фізіологічній секреції та індукує знижений стан хронічного запалення, що схиляє до виникнення та/або прогресування метаболічних захворювань, пов’язаних із ожирінням, таких як інсулінорезистентність, дисліпідемія або серцево-судинні захворювання [3, 6,7,10].
Нещодавно було продемонстровано вплив споживання калорій на синтез адипонектину. Обмеження калорій викликає збільшення рівня адипонектину в сироватці крові у людей із ожирінням. Зниження маси тіла на 10-20% спричинило значне збільшення адипонектинемії. Водночас чутливість до інсуліну значно зросла у цих осіб. Але інші дослідження, в яких втрата ваги була нижчою, близько 7-12%, не повідомили про суттєву різницю. Крім того, для жінок з нормальною масою тіла обмеження калорій не збільшувало адипонектин у сироватці крові [4].
Вплив на серцево-судинний ризик
На відміну від інших адипокінів, адипоектин виконує захисну роль у серцево-судинній системі, збільшуючи чутливість до інсуліну та його позитивний вплив на вуглеводний та ліпідний обмін [2,3].
Зниження рівня адипонектину в сироватці крові при ожирінні пов’язане із збільшенням серцево-судинного ризику та порушенням функції периферичних артерій, а у дорослих з артеріальною гіпертензією адипонектинемія нижча за нормотензивну. Крім того, рівні в сироватці крові зворотно корелюють із ризиком інфаркту міокарда, адипонектин має захисний, антиапоптотичний ефект у кардіоміоцитах [3,6,8].
Він має антиатерогенну та протизапальну дію, гіпоадіпонектенемія бере участь у патогенезі серцево-судинних захворювань, гіпертонії та гіпертрофії шлуночків. Більше того, високі показники адипонектину в сироватці забезпечують хороший прогноз розвитку серцево-судинних захворювань [7].
Захисна роль при атеросклерозі
Захисна роль адипонектину при атеросклерозі включає опосередкування взаємодії між клітинами, що беруть участь у цьому процесі (ендотеліальні клітини, лейкоцити, тромбоцити) та захист судинного ендотелію від пошкодження. На ендотеліальному рівні він пригнічує вироблення цитокінів, зменшуючи їх здатність активуватися запальними подразниками, а активуючи його специфічні рецептори в макрофагах і моноцитах, зменшує накопичення запальних клітин у місці ураження судин. Він також стимулює синтез оксиду азоту та підвищує стабільність нальоту атероми. Більше того, його концентрація в сироватці крові позитивно корелює з здатністю судин до розширення артерій після введення нітрогліцерину [2,3].
Також було описано його антиоксидантну дію, оскільки адипонектин пригнічує ендотеліальний фактор росту, який бере участь у генерації активних форм кисню та збільшенні ендотеліального окисного стресу [3].
Дослідження на тваринах показали поліпшення ендотеліальної дисфункції та зменшення атеросклеротичного ризику, розвиненого внаслідок ожиріння зі збільшенням адипонектинемії. Лікування адипонектином призвело до значного зменшення нальоту атероми в аорті, а також зменшення молекул адгезії ендотелію, підтверджуючи його серцево-судинну захисну роль [6].
Залучення адипонектину до канцерогенезу
Здатність адипонектину підвищувати чутливість до інсуліну разом з його антипроліферативними ефектами вказує на потенціал цього адипокіну стати корисним маркером у прогнозі та діагностиці новоутворень [2].
Спостереження негативної кореляції між адипонектинемією та ризиком розвитку новоутворень призвело до думки про можливий вплив адипонектину на злоякісні пухлини. Таким чином, було встановлено, що кілька типів клітинних ліній пухлини експресують рецептори адипонектину, включаючи простату, легені, товсту кишку, печінку, молочну залозу або шлунок. Більше того, в експериментах на культурі клітин було показано, що це обмежує проліферацію та індукує апоптоз ракових клітин [2,9]. Адипонектин є корисним маркером для оцінки ризику розвитку новоутворень у пацієнтів із ожирінням. Більше того, саме молекула робить зв'язок між жировою тканиною та канцерогенезом [2].
Терапія гіпоадіпонектинемії
Його протизапальний, антиатерогенний та посилюючий інсулін ефекти зробили адипонектин молекулою з терапевтичним потенціалом [2,3]. Терапевтичні стратегії можуть бути спрямовані на стимулювання синтезу адипонектину або розвиток його агоністів рецепторів [3].
Хоча в експериментах на тваринах було показано, що екзогенне введення адипонектину є корисним для полегшення серцево-судинних захворювань, враховуючи перешкоди для прийому людьми, кращий ендогенний синтез є кращим [7].
Серед часто використовуваних препаратів тіазоліндіндіони, гіпоглікеміки, що застосовуються при лікуванні діабету 2 типу або сартанів, антигіпертензивні засоби викликають підвищення рівня адипонектину в сироватці крові. Позитивний вплив мають також статини (симвастатин), фібрати (бензафібрат, фенефібрат) та небіволол [2,3,6-8].
Помірне фізичне навантаження та зниження ваги за допомогою обмеження калорій або баріатричної хірургії виявилися корисними для збільшення рівня адипонектину в сироватці крові у осіб із надмірною вагою або ожирінням та у діабетиків [6].
Обмеження калорійності
Обмеження калорій є найефективнішим способом збільшення синтезу адипонектину. Однак у більшості випадків це супроводжується зменшенням ожиріння, так що неможливо точно розрізнити ефект обмеження калорійності чи той, який викликаний зменшенням маси білої жирової тканини. Однак дослідження на тваринах показали, що споживання енергії є головним фактором, що контролює синтез адипонектину, при цьому зміна маси білої жирової тканини має незначну роль [4]. Зміна дієти з точки зору зміни кількості жиру, але підтримка кількості калорій постійною, не спричинила зміни рівня адипонектину в сироватці крові як у людей, що страждають ожирінням, так і в нормальній вазі [4].
Адипонектин обернено корелює з глікемічним навантаженням дієти. Більше того, правильне споживання клітковини, магнію, горіхів та помірне споживання кави спричинює збільшення адипонектинемії. Застосування дієтичних добавок, таких як екстракт часнику, риб'ячий жир, жирні кислоти Омега-3, екстракт виноградних кісточок, екстракт зеленого чаю, таурин або ресвератрол, також покращило адипонектинемію [2,6,7, 11].
висновки
Адіпонектин, крім сприятливого впливу на вуглеводний і ліпідний обмін та енергетичний гомеостаз, виконує захисну роль на судинному рівні завдяки своїм протидіабетичним, протизапальним, антиоксидантним, антиапоптотичним, антиатерогенним, судинорозширювальним та антитромботичним діям та зменшенню концентрації в сироватці крові. кардіометаболічні.
Враховуючи зв’язок між адипонектином та сучасними захворюваннями з високою поширеністю серед населення, бажано підтримувати оптимальні рівні. Заняття спортом, середземноморська дієта з підвищеним споживанням фруктів, горіхів, кави, підтриманням нормальної маси тіла або навіть використанням терапевтичних засобів або харчових добавок сприяють підвищенню рівня сироватки крові.