Алергія на сульфаніламіди та перехресна реактивність - Swiss Medical Review
резюме
Поряд з бета-лактамами, алергія на сульфу є найпоширенішою серед алергій на антибіотики. Підвищена чутливість до сульфаніламідів, включаючи реакції, опосередковані IgE, пізні реакції, опосередковані клітинами, та реакції, що загрожують життю, досі не вивчені до кінця. Необгрунтовані побоювання перехресної реактивності між сульфаніламідними антибіотиками та різноманітними сульфаніламідами, що не мають антибіотиків, ускладнюють фармакотерапію. Ми коротко підсумуємо історію, клінічні прояви, діагностику та лікування сульфаніламідної алергії.
Вступ
Побічна реакція - це шкідлива або небажана реакція на ліки, що вводяться у стандартних дозах з метою профілактики, діагностики або лікування. Лікарська алергія - це побічна реакція, що викликає специфічну імунологічну реакцію на препарат. 1 Хоча про "алергію" на ліки повідомляє 15% загальної сукупності, справжній діагноз ставлять лише приблизно у 5%. 2 Серед антибіотиків найпоширенішими є алергічні реакції на бета-лактами (пеніциліни та цефалоспорини) та антибіотики, що містять групу сульфаніламідів (SO2-NH2).
Ряд препаратів мають атоми сірки у своїй хімічній структурі, але без специфічних компонентів сульфаніламідів або сульфонів (наприклад: амоксицилін, каптоприл, омепразол, ранітидин). Інші ліки також містять сульфатні іони (SO4 2 -), такі як альбутеролсульфат, які допомагають збалансувати рН ліків. На відміну від них, сульфіти (SO3 2 -) часто використовуються як консерванти для певних продуктів харчування та ліків, і іноді вони асоціюються з окремим сузір’ям симптомів, що називається сульфітною чутливістю, яке в основному опосередковується неімунологічними механізмами.
Сульфонаміди можна розділити на три окремі групи за Джонсоном (рис. 1). 3 Сульфонілариламінова група приєднана до бензольного кільця, що містить амінофункцію (NH2) у положенні N4 (ариламіни), частиною якої є антибактеріальні сульфаніламіди (ФІГ. 2). Друга група має частину сульфонілсечовини, пов'язану з бензольним кільцем або будь-якою іншою циклічною структурою без амінної групи в положенні N4 (несульфонілариламін), яку можна знайти, наприклад, у діуретиках (фіг.2), оральних антидіабетиках або селективних ЦОГ- 2 інгібітори. У третій групі є частина сульфаніламіду, не пов'язана безпосередньо з бензольним кільцем (наприклад: триптани).
CAI: інгібітори карбоангідрази.
AT. Сульфаніламід, який іноді називають сульфонілариламіном. B. Сульфаметоксазол. VS. Фуросемід. D. Гідрохлоротіазид. Е. Розщеплення сульфасалазину до сульфапіридину та 5-аміносаліциклової кислоти.
Історія та епідеміологія
Сульфонаміди, які перешкоджають синтезу фолієвої кислоти, речовини, необхідної для метаболізму бактерій, відіграють важливу роль в історії медицини як перші антибіотичні (синтетичні) препарати, що застосовуються в клініці. У 1930-х роках майбутній лауреат Нобелівської премії Герхард Домагк виявив, що червоний барвник «Пронтозил Рубрум» ефективно лікував бактеріальні інфекції стафілококами та стрептококами. 4 Ще один лауреат Нобелівської премії, Олександр Флемінг, вже виявив антимікробні властивості природної сірковмісної речовини, яка не є сульфатичним препаратом, пеніциліном кількома роками раніше. В даний час найбільш часто використовуваною антибактеріальною сульфонілсечовиною є сульфаметоксазол у поєднанні з бактеріостатичним триметопримом (ко-тримоксазолом).
Епідеміологія алергічних реакцій на сульфаніламіди суттєво змінилася із появою інфекції вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). До епідемії СНІДу побічні ефекти, пов'язані з триметоприм-сульфаметоксазолом, були недостатньо відомими. Велике багатоцентрове дослідження, опубліковане в 1982 році, показало, що 8% госпіталізованих пацієнтів відчували реакцію після перорального або парентерального введення ко-тримоксазолу. Більшість із цих реакцій були шлунково-кишковими (3,7%) або шкірними (3,3%). Зокрема, не повідомлялося про випадки синдрому Стівенса-Джонсона (SJS).
Ко-тримоксазол використовується для профілактики інфекцій Pneumocystis carinii (jiroveci) у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, і до 50% з них мали реакцію у вигляді лихоманки та висипу, що призвело до припинення лікування. 6 Хоча в небагатьох публікаціях вивчався розвиток епідеміології реакцій на сульфаніламіди з моменту появи високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), виявляється, що частота цих реакцій зменшилася. Підозрюється, що така висока поширеність гіперчутливості пов’язана з порушенням метаболізму 7 або з переактивацією імунної системи із вираженням «костимулюючих сигналів» ВІЛ, що призводить до імунної відповіді на ліки. 8
Національні записи побічних реакцій сульфаніламіду у Великобританії та Швеції зафіксували понад 8000 реакцій протягом двадцятирічного періоду, ко-тримоксазол найчастіше причетний. 9 Більшість з них були на шкірі (45%) і вважалися важкими (42%), близько 7% серйозних реакцій були летальними.
Тип гіперчутливості до сульфаніламідів
Алергія - це побічна реакція, пов’язана з імунологічною реакцією. Всі різновиди алергічних проявів були описані під час введення антибіотиків сімейства сульфаніламідів: негайні прояви IgE-опосередкованого анафілактичного типу дуже рано (від 30 хвилин до декількох годин) досить рідкісні, найчастіше присутні після парентерального введення. Повідомлялося про пізні реакції, що виникали через один-два тижні після початку лікування морбіліформовою або фебрильною кропив'янкою. Макулопапульозні висипання - найпоширеніші реакції. Вони з’являються між першим і третім тижнями лікування 10 і найчастіше прогресують до спонтанного зникнення протягом декількох днів. 11 На додаток до того, що можна спостерігати при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, можна виявити гемоліз, який опосередковується імунологічною реакцією IgG. Також були описані більш важкі реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (TEN) 12 або DRESS (реакція на наркотики з еозинофілією та системними симптомами) 13. Сульфаніламіди - це перші препарати, які беруть участь у фіксованій пігментованій еритемі.
Крім того, було показано, що під час печінкового метаболізму цитохромом Р-450 амінна функція сульфаметоксазолу зазнає окислення, що призводить до утворення сульфаметоксазолу гідроксиламіну з подальшим окисленням до нітрозосульфаметоксазолу. Ці проміжні продукти можуть викликати побічні реакції, які можуть бути серйозними, незалежно від сенсибілізації або імунного розпізнавання основної молекули. 14
Діагностика та тести
Отримання ретельного, ретельного та детального анамнезу є найважливішим етапом оцінки стану пацієнта з підозрою на алергію на сульфат і повинно виконуватися досвідченим лікарем. Як правило, надійність залежить від ступеня тяжкості та типу алергічної реакції. Слід враховувати джерело цієї інформації, оскільки пацієнти часто сумніваються або не впевнені щодо препарату, прийнятого раніше.
На сьогодні жодні діагностичні тести in vivo (шкіра) та in vitro (специфічні тести трансформації лімфоцитів, IgG або IgE) не були надійними та придатними для клінічного використання. Іритаційні та неспецифічні реакції можуть виникати при внутрішньошкірному шкірному тестуванні у розведенні менше 1/100 розчину, відновленого для терапевтичного введення ко-тримоксазолу. 15 У пацієнтів з гемолітичною анемією на сульфаніламіди або дапсон необхідно виключити дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Крім того, на сьогоднішній день не розроблено жодного методу для з'ясування механізму алергенних метаболітів. З усіх цих причин алергія на сульфат залишається насамперед клінічним діагнозом. 16
Провокація
У пацієнта з легкою реакцією на сульфаніламіди в анамнезі та клінічно непереконливим для алергічної реакції, з негативними шкірними тестами та/або тестами in vitro, під ретельним медичним спостереженням (провокаційний тест) можна розглянути обережне введення невеликих зростаючих доз. Це слід робити лише за відсутності іншої прийнятної альтернативи. Введення проводиться без попереднього лікування та після ретельного обговорення переваг та ризиків процедури, за інформованою згодою пацієнта.
Десенсибілізація
Протоколи десенсибілізації зазвичай стосуються пацієнтів з анамнезом на лікарські алергії типу I (опосередковані IgE, негайна гіперчутливість), спрямовані на те, щоб реадмісія цієї молекули могла безпечно переноситися за відсутності терапевтичних альтернатив. Реакція типу I підтверджується викликаючою клінікою та позитивними алергологічними тестами (тест на укол або внутрішньошкірний тест або/і тест активації базофілів) як негайна реакція. Ця процедура суворо протипоказана, якщо в анамнезі були десквамативні, ексфоліативні, бульозні (SJS, TEN, DRESS) або васкулітні реакції. Існують пероральні або внутрішньовенні схеми десенсибілізації, які тривають залежно від протоколу від декількох днів до декількох тижнів. 17
Перехресна реактивність
Антибіотики сімейства сульфаніламідів містять амінову групу в положенні N4 бензольного кільця (рис. 2). Відсутність цієї групи у неантибіотичних сульфаніламідах та неароматичних амінах, таких як фуросемід, тіазидні діуретики, антидіабетики або целекоксиб, має зменшити ймовірність перехресних реакцій. Однак у деяких пацієнтів все ще розвинулися реакції як на антибіотик-сульфаніламіди, так і на анти-антибіотик-сульфаніламіди. 18
Джонсон ознайомився з літературою з 1966 по 2004 рік усіх статей, що повідомляють про перехресну алергію між сульфонілариламінами та несульфонілариламінами. З 32 досліджених препаратів більше половини інформації, написаної виробниками, включало попередження щодо застосування пацієнтам з алергією на сульфаніламіди. Проте в кінці цієї роботи виявляється, що це поняття перехресної алергії не базується на жодних дійсних даних. 3 Буря та ін. порівняв реакції у понад восьми мільйонів пацієнтів з Британської бази даних лікарів протягом дванадцятирічного періоду (База даних досліджень загальної практики). Було встановлено, що пацієнти з алергією на антибактеріальні сульфаніламіди в анамнезі мають в шість разів більший ризик реакції на неантибактеріальні сульфаніламіди (9,9%), ніж у пацієнтів, що не мали алергії в анамнезі (1,6%). На відміну від них, ті самі суб'єкти частіше реагували на пеніцилін (14%). 19 На думку авторів, ця асоціація, схоже, пов’язана зі схильністю до алергічних реакцій, а не з перехресною реакцією з сульфаніламідами.
Сульфасалазин/месалазин
Сульфасалазин - це проліки, яке активується в шлунково-кишковому тракті шляхом розщеплення до 5-аміносаліциклової кислоти, протизапальної сполуки, та сульфапіридину, алергенної сполуки, яка вказана як молекула-носій (Рисунок 2). Ця структурна подібність між антибіотиком сульфаметоксазолом та сульфапіридином, який може бути джерелом перехресної реакції, не є настільки очевидною для більшості клініцистів. 20
Дапсон
Дапсон - препарат, що містить сірку, яка є одним із сульфонів (діаміно-дифеніл-сульфон) і не є сульфаніламідом. Підвищена чутливість до дапсону (або сульфоновий синдром) характеризується подібними симптомами, що спостерігаються при реакціях на сульфаніламіди (лихоманка, висип, гепатит, лімфаденопатія, гемолітична анемія) і які можуть бути ще важчими. 21 У рандомізованому перехресному дослідженні пацієнти з ВІЛ-інфекцією, які отримували профілактику та реагували на ко-тримоксазол, отримували дапсон і навпаки. Лише половина кожної групи змогла переносити інший препарат, хоча визначення побічної реакції на лікарський засіб спеціально не пов’язане з гіперчутливістю. 22
Висновок
Незважаючи на успіх методів in vitro у фундаментальних дослідженнях, алергія на сульфаніламіди залишається насамперед клінічним діагнозом. Отримання ретельної, ретельної та детальної історії є найбільш корисним способом оцінки пацієнта з підозрою на алергію на сульфат. Існує невеликий ризик перехресної реакції між сульфонілариламінами (наприклад, сульфаметоксазолом) та несульфоніларіламінами (наприклад, фуросемідом, тіазидними діуретиками, антидіабетиками та коксибами). Однак, як запобіжний захід, ми рекомендуємо додавати сульфасалазин, месалазин та дапсон до паспорту алергії для пацієнтів, які страждають алергією на сульфаметоксазол, і навпаки. Хоча доказів перехресної реактивності між сульфонілариламінами та інгібіторами протеази фосампренавір/ампренавір низький, ми рекомендуємо пацієнтам з алергією на сульфонілариламіни уникати двох останніх через їх структурну подібність, яку нещодавно було описано. 23
Автори не заявили про конфлікт інтересів стосовно цієї статті.
Практичні наслідки
> Серед антибіотиків алергія на сульфаніламіди найпоширеніша після цього на бета-лактами
> Сульфонаміди можна розділити на три окремі групи. Антибіотики сімейства сульфаніламідів входять до групи сульфонілариламінів
> Перехресні реакції з несульфонілариламінами (фуросемідом, тіазидними діуретиками, антидіабетиками та целекоксибом) не базуються на дійсних даних
> Пацієнтам з реакцією на сульфаніламідні антибіотики слід обережно уникати сульфасалазину, месалазину, дапсону, ампренавіру та фозампренавіру та навпаки
Бібліографія
Анотація
Окрім бета-лактамів, сульфаніламідні антибіотики є одними з найпоширеніших причин алергії на ліки. Підвищена чутливість до сульфаніламідів, включаючи опосередковані IgE негайні, уповільнені клітинні механізми, та важкі реакції, що загрожують життю, досі не вивчені до кінця. Необосновані побоювання перехресної реактивності між сульфаніламідними антибіотиками та різноманітними сульфаніламідними препаратами, що не містять антибіотиків, ускладнюють фармакотерапію. Тут коротко розглядається історія, клінічні прояви, діагностика та лікування сульфаніламідної алергії.