Безалкогольна жирова хвороба печінки, якщо потрібно зробити біопсію. Swiss Medical Review
резюме
Ожиріння стає все більш поширеним явищем серед світового населення. Його пандемічний характер означає, що найближчим часом він може стати основною причиною захворювань печінки. Хоча лікарі це усвідомлюють, більшість із них все ще безпорадні, зіткнувшись із зростаючим потоком пацієнтів із жировою хворобою печінки. Не у всіх цих пацієнтів буде супутній стеатогепатит або прогресування до цирозу, що вимагає біопсії печінки. Але якщо визначити критерії, пов’язані з високою ймовірністю розвитку стеатогепатиту або фіброзу у популяції з гіперехогенною печінкою, жоден клінічний бал чи аналіз крові, що вивчаються в даний час, не може бути достовірно підтверджений. особливо в контексті жирової хвороби печінки.
Вступ
Перевантаження жиру в печінці у неалкогольної людини дуже часто цитується у французькій літературі під англійським терміном NAFLD, представляючи абревіатуру неалкогольних жирових захворювань печінки рідше під французьким терміном неалкогольних стеатопатій. Він може охопити 20-40% часто перегодованого західного населення, і його поширеність зростає. Безалкогольна стеатопатія зазвичай зустрічається у людей з метаболічним синдромом, що характеризується ожирінням, гіперліпідемією, діабетом або високим кров’яним тиском.
Це часто безсимптомне захворювання (70% випадків), виявлене випадково під час біологічної оцінки. Таким чином, це могло б пояснити 30% незрозумілого підвищення рівня печінкових ферментів. Рідше це може спричинити неспецифічні ознаки, такі як астенія, біль у правому підребер'ї або гепатомегалія. У біологічному плані зазвичай спостерігається збільшення активності амінотрансфераз приблизно в два-три рази вище верхньої межі норми з концентрацією АЛТ вище, ніж у АСАТ. Активність GGT у сироватці крові часто підвищується. Активність лужної фосфатази та білірубінемія є нормальними. Також іноді спостерігається гіперглікемія, непереносимість глюкози або гіперферритинемія. Насиченість трансферину також помірно збільшується, від 40 до 50%. УЗД показує, як правило, гіперехогенну печінку.
Основною проблемою неалкогольної стеатопатії є її еволюція у значній кількості випадків від ізольованого стеатозу до розвитку некротико-запальних уражень (відомих під англійським терміном неалкогольний стеатогепатит або NASH або французькою мовою "безалкогольний стеатогепатит" ), який може призвести до фіброзу та прогресуюче до цирозу та гепатоцелюлярної карциноми. Таким чином, безалкогольний стеатогепатит може бути основною причиною цирозу невизначеної причини, відомого як криптогенетичний, що підтверджує інтерес його діагностики.
Чи можна прогнозувати важкі форми безалкогольної стеатопатії на клінічній основі ?
Безалкогольний стеатогепатит часто має безсимптомний характер. Його відрізнити від ізольованого стеатозу важко, але важливо, враховуючи ризик іншої еволюції. Більшість клінічних досліджень, опублікованих на цю тему, походять з довідкових центрів з питань захворювання печінки. Одна частина стосується поширеності безалкогольної стеатопатії серед популяції, яка досліджується на предмет порушень печінкових проб. Інші дослідження цікавлять прогностичні клінічні критерії стеатогепатиту або фіброзу печінки. Ці дослідження дозволяють припустити, що високий вік та індекс маси тіла (ІМТ), а також наявність діабету II типу пов'язані з вищим ризиком розвитку стеатогепатиту або фіброзу, тоді як стать, рівень тригліцеридів та рівень трансаміназ не є надійними показниками ці гістологічні ураження. 1 Однак ці дослідження проводились на високовідібраних групах населення. Мало досліджень покладаються на дві послідовні біопсії або оцінюють, які клінічні фактори пов'язані з більш швидким прогресуванням ураження печінки. Крім того, у цих дослідженнях часто важко виключити будь-яке супутнє зловживання алкоголем.
Чи можна застосовувати біохімічні маркери фіброзу до NASH ?
Місце пункційної печінки-біопсія (ПБК) регулярно обговорюється в гепатології. Незважаючи на великий обсяг інформації, яку вона дозволяє видалити, вона залишається інвазивною процедурою, яка включає ризики (захворюваність 0,3%, смертність 0,03%), і тому її неможливо легко повторити. З іншого боку, його надійність іноді може бути порушена, зокрема, для діагностики цирозу (в основному, пов’язаного з відбором проб, оскільки фрагмент представляє лише 1/100000 маси печінки або випадково на рівні досвіду. Патолог).
Розробка аналізів крові на фіброз печінки для профілактики РВВ у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки є основною проблемою. Ряд тестів, що поєднують різні маркери крові, отримані з позаклітинного матриксу, були запропоновані як маркери фіброзу. Через значне перекриття значень крові між різними дослідженими гістопатологічними групами, лише невелика кількість цих маркерів представляє інтерес для клінічної практики. Найвідоміший у Європі - «фібротест». Цей сироватковий тест спочатку був розроблений для хронічного вірусного гепатиту С. Значення чутливості та специфічності (понад 80%, зокрема авторами, що розробили цей тест), проте важко відтворити в інших невідібраних популяціях. Отже, надійність фібротесту при хронічному гепатиті С все ще повинна бути перевірена на вибірці, незалежно від тієї, яка була використана для розробки тесту.
Яке значення тестів на фіброз сироватки крові в контексті NASH? Раціу та ін. застосовували фібротест у популяції пацієнтів з неалкогольною стеатопатією. 4 Значення фібротесту виявляється обґрунтовано корельованим з фіброзом. Однак фібротест мало використовувався для розпізнавання пацієнтів із початковим фіброзом, де терапевтичне втручання в основному виправдане. Це не мало ніякої користі для оцінки активності захворювання або наявності інших супутніх уражень. Дослідження Лайне та співавт. досліджували інші змінні сироватки крові, потенційно пов'язані з фіброзом печінки в популяції з особливостями метаболічного синдрому. Автори встановили, що рівень сироваткової гіалуронової кислоти має високу чутливість і специфічність для прогнозування наявності або відсутності фіброзу печінки. Однак на його рівень може впливати інфекція або позапечінковий запальний стан. Усі ці результати чекають підтвердження у великої вибірки населення.
В цілому, клінічні особливості та маркери крові в даний час не можуть встановити діагноз стеатогепатиту або передбачити з достатньою точністю, за шкалою пацієнта, наявність фіброзу. Хоча деякі з цих тестів наближаються до фіброзу, жоден з них не достовірно корелював із запальною активністю захворювання та прогресуванням фіброзу. Тому PBH і сьогодні буде пропонуватися пацієнтам з порушеннями печінкової проби, особливо в контексті метаболічного синдрому, ультразвукової гіперехогенної печінки та коли всі інші причини хронічних захворювань печінки були виключені після стандартних досліджень.
Яку інформацію надає біопсія печінки при неалкогольній стеатопатії? ?
Гістологічний аналіз дозволяє поставити або виключити діагноз стеатогепатиту, встановлює тип і величину стеатозу та визначає інші ураження печінки, включаючи пошкодження гепатоцитів та запалення. Це визначає наявність та характер фіброзу та ступінь змін у печінковій архітектурі. PBH проводиться сьогодні, коли клініцист має підстави підозрювати, що у конкретного пацієнта є важка форма безалкогольної стеатопатії або якщо він стурбований тим, що людина з ожирінням пропустить діагноз, відмінний від неалкогольної стеатопатії. Якщо при біопсії спостерігається стеатогепатит, може бути виправданим більш агресивне лікування. Нарешті біопсію можна повторити для контролю ефективності лікування. 6
Однак при гістологічній оцінці часто неможливо розрізнити алкогольну стеатогепатитну хворобу (алкогольний гепатит) та неалкогольне походження (NASH). Хоча клініцист не може діагностувати стеатогепатит із ізольованого стеатозу, патолог не може розрізнити неалкогольне або алкогольне походження. Тому діагноз неалкогольного стеатогепатиту ґрунтується на анатомоклінічній кореляції.
Гістологічні критерії неалкогольного стеатогепатиту у дорослих
Ураження печінки, які можна ідентифікувати під мікроскопом у пацієнтів з неалкогольною стеатопатією, різноманітні і можуть варіюватися від ізольованого стеатозу до стеатогепатиту, ускладненого чи не фіброзом (табл. 1). Гістологічні прояви безалкогольного стеатогепатиту класифікували за критеріями: необхідні для діагностики або іноді присутні, але не потрібні для діагностики. 7
Стеатоз (рисунок 1), який може залишатися ізольованим при неалкогольній стеатопатії, є одним із трьох критеріїв, важливих для діагностики стеатогепатиту. Це відповідає накопиченню цитоплазми крапель, багатих тригліцеридами в гепатоцитах; він виявляється легше у макровакуолярній формі, ніж у мікровезикулярній. Стеатоз з’являється рано і постійно присутній при стеатогепатиті. Критерії кількісного визначення стеатозу в літературі не єдині. Загальноприйнятим значенням є стеатоз l 5% гепатоцитів, який корелюється з віком пацієнта. Зазвичай стеатозом вважають: дискретний, коли він включає від 10 до 30% гепатоцитів; помірний, коли це стосується 30-60% гепатоцитів; і відзначається, коли L 60% гепатоцитів завантажені ліпідами.
Ознаки гепатоцитарного дистресу є другим важливим гістологічним критерієм для діагностики стеатогепатиту. Однак їх визнання страждає від певної мінливості між спостерігачами. Балонізація гепатоцитів відповідає збільшеній і набряклої клітині (фігура 2). Його часто змішують зі стеатотичними клітинами та перисинусоїдним фіброзом у відцентрових дольових областях. Його розпізнавання полегшується, коли він містить внутрішньоцитоплазматичний гіаліновий включення (тіло Меллорі). При неалкогольному стеатогепатиті тіла Меллорі часто грубішають порівняно з тими, що спостерігаються при алкогольному стеатогепатиті. Їх можна продемонструвати шляхом імунофарбування, проведеного на гістологічному предметному склі за допомогою антитіл, що розпізнають складові їх білки, такі як убиквітин, р62 або цитокератини 8 та 18. Наявність тіл Меллорі не є важливим для діагностики. Гістологічний стеатогепатит. Певний ступінь загибелі клітин може спостерігатися при стеатогепатиті, представленому ацидофільними тілами, які відповідають апоптозу.
Долькове запалення відповідає третьому основному гістологічному критерію для діагностики стеатогепатиту. Зазвичай він має низьку інтенсивність, що складається, зокрема, з поліморфноядерних нейтрофілів, більш-менш змішаних з лімфоцитами (фіг. 3). Він часто локалізується в зонах гепатоцелюлярного страждання та навколо гепатоцитів з тілами Меллорі (сателітоз).
Можна спостерігати ліпогранулеми - іншу форму часточкового запалення. Вони відповідають мікрогранулемам, що складаються з клітин Купфера, печінкові макрофаги, що оточують ліпідну краплю (ФІГ. 4). Оскільки ліпогранульоми також можна спостерігати при ізольованому стеатозі без фіброзу, вони не є гістологічною ознакою, на якій повинен базуватися критерій запалення гепатиту та діагноз стеатогепатиту.
Перисинусоїдальний фіброз є загальним і корисним для діагностики стеатогепатиту (рисунок 5). Як правило, він має центрилобулярне розташування. З іншого боку, необхідність фіброзу для діагностики стеатогепатиту досі є суперечливою.
Стандартне фарбування тканини залізом є важливим етапом гістологічної оцінки степатопатії печінки. 8 Він визначає та кількісно визначає ступінь внутрішньопечінкового заліза. Тканинне залізо сприяє окислювальному стресу під час стеатогепатиту, прискорюючи фіброгенез. Він може бути легко доступний для терапевтичного втручання (кровотеча).
Інше, що пацієнт-клініцист хоче почути від свого патологоанатома, це: "Хіба я не пропустив ще одну причину хронічних захворювань печінки". Насправді, дефіцит альфа-1-антитрипсину (A1AT) можна легко пропустити при стандартному електрофорезі. Маркери сироватки можуть бути відсутніми при деяких формах хронічного гепатиту, включаючи аутоімунний гепатит. Будь-який гепатолог знає, що перед біопсією печінки може бути важко діагностувати пошкодження ліків або жовчовивідних шляхів або якесь інше рідкісне захворювання. PBH може виявити інші форми хронічних захворювань печінки, відповідальних за порушення печінкових проб (20% пацієнтів), або одночасно спостерігатися з неалкогольною стеатопатією.
Гістологічні критерії НАСГ у дітей
Частота ожиріння та діабету у дітей зростає. Опубліковано небагато досліджень щодо гістологічного аспекту неалкогольної стеатопатії у дітей. 9 У дитячій групі зареєстровано гістологічні відмінності. Ураження, які спостерігаються у дітей, як правило: виражений макровакуолярний стеатоз, запалення та фіброз, найчастіше портальні. На відміну від дорослих, спостерігалися лише рідкісні гепатоцелюлярні балони, тіла Меллорі з часточковим запаленням або перисинусоїдальний фіброз. Ці результати вимагають підтвердження.
Гістологічна еволюція уражень після лікування
Більшість досліджень схем лікування включають біопсію печінки після лікування як терапевтичну ефективність. 10,11,12 Гістологічне вирішення безалкогольних уражень стеатогепатиту включає зменшення стеатозу, балонізацію печінки та часткове запалення. Також спостерігається втрата центрилобулярної акцентуації вогнищ ураження з переходом від часточкового переважання запалення до портального переважання. Центрілобулярний перисинусоїдальний фіброз, який спостерігається перед лікуванням, зазвичай не покращується, а стає делікатнішим. Це зображення називається вигорянням NASH.
Висновок
Таким чином, ожиріння стало епідеміологічною проблемою та проблемою громадського здоров'я до такої міри, що лікарі загальної практики та педіатри регулярно стикаються з пацієнтами із зайвою вагою. Зі збільшенням частоти стеатогепатит може через кілька років стати однією з основних причин цирозу. Часто безсимптомний характер неалкогольного стеатогепатиту, сучасна неефективність діагностичних аналізів крові та його прогресуючий ризик виправдовують проведення біопсії печінки.