# COVID-19. Взаємодія між ГРВІ-CoV-2 та імунною системою. Як вірус потрапляє в організм і чому у певних пацієнтів виникають важкі симптоми?

Взаємодія між ГРВІ-CoV-2 та імунною системою. Як вірус потрапляє в організм і чому у деяких пацієнтів виникають важкі симптоми?

На даний момент вірус SARS-CoV-2 є найважливішим збудником патології - з кінця 2019 року, коли його було виявлено, він заразив понад мільйон людей у всьому світі. У зв’язку з цим пошук ефективної терапії та відповідної вакцини є пріоритетом, але це дуже залежить від розуміння механізмів взаємодії вірусу та господаря людини.

Нещодавно виявлений коронавірус SARS-CoV-2 призвів до численних випадків респіраторної інфекції в Ухані (Китай), перш ніж спричинити глобальну пандемію.

Інфікування організму - взаємодія з клітинами дихальних шляхів

ГРВІ-CoV-2 - це вірус, який передається при контакті з дихальними рідинами інфікованого пацієнта: коли він кашляє, чхає або говорить, він виділяє невеликі краплі рідини, що містять вірус. Вони утворюють аерозолі та осідають на різних навколишніх поверхнях. Згодом, якщо інша людина вдихає повітря, що містить аерозолі, або торкається забруднених поверхонь, а потім торкається їх обличчя, очей, рота або носа, вірус потрапляє в дихальні шляхи.

SARS-CoV-2 - це новий вірус, який з’явився в людській популяції, не всі подробиці про нього відомі, і дослідження тривають. Оскільки, певні деталі під час інфекційного процесу виводяться з вивчення вірусів ГРВІ та MERS, оскільки SARS-CoV-2 поводиться подібно до них.

Щоб зрозуміти, як вірус потрапляє в організм, ми повинні пам’ятати будову вірусу: він складається з молекули РНК, оточеної низкою структурних і функціональних білків. Відомими структурними білками є білок S (або шип - що веде до характерного зовнішнього вигляду), білок М (мембрана), білок Е ( Шина ), білок N (нуклеокапсид). З них білок S відіграє роль приєднання до рецепторів клітин людини та полегшення злиття вірусного вмісту з клітиною. У випадку ГРВІ-CoV-2 рецептором є фермент, що перетворює ангіотензин (ECA2), який у великих кількостях міститься в дихальних шляхах та паренхімі легенів. У разі ГРВІ та ГРВІ-CoV-2 початкове зараження відбувається на рівні клітини миготливого епітелію в бронхах.

Структура вірусу SARS-CoV-2 та взаємодія з клітинами людського тіла через рецептор АСЕ2

Зв’язування S білка з ECA2 значно сприяє його існуванню багатоосновна ділянка розщеплення - фрагмент білка, розщеплений ферментом фуріном (зазвичай зустрічається в організмі людини), що дозволяє фрагментам білка S (S1, S2 та S3) виконувати свою функцію. На додаток до злиття вірусної оболонки з клітинною мембраною, вірус також інфікує клітину людини ендоцитозом (клітинна мембрана навколо ділянки, яка зв’язується з вірусом, утворює везикулу всередині клітини, відокремлюється від мембрани та впроваджує вірус у клітину через цю пухирець) . Внаслідок процесу потрапляння в клітину вірус втрачає оболонку (яка зливається з клітинною мембраною), а вірусна РНК звільняється в цитоплазмі, виконуючи два процеси: реплікацію та транскрипцію. Спочатку клітинні компоненти, що відповідають за транскрипцію РНК, продукують вірусні білки, і РНК копіюється. Згодом ці білки та копії вихідної РНК «упаковуються» у нові віріони, що виділяються клітиною для поширення інфекції.

Реплікативний цикл вірусу SARS-CoV-2 в організмі людини

Імунна відповідь організму

Як і у випадку з іншими вірусами, бактеріями або паразитами, які проникають в організм, імунна система активізується і виконує ряд процесів, коли стикається з вірусом ГРВІ-CoV-2. По-перше, антигенпрезентаційні клітини (APC) включають вірус, перетравлюють його та фрагментують білок, отримуючи лише певні порції SARS-CoV-2, які таким чином діють як антигени. Згодом APC представляє ці антигени цитотоксичним Т-лімфоцитам. Таким чином, імунні клітини інформуються про профіль вірусу, який їм потрібно атакувати (вони розпізнають його за представленим антигеном). Існує два типи імунної відповіді на цю антигенну форму: гуморальна та клітинна. Деталі цих процесів значною мірою екстраполюються із знань про вірус ГРВІ.

Гуморальний імунітет складається з вироблення специфічних антитіл проти цих антигенів, антитіл, які швидко з’являються під час зараження і швидко зникають (IgM), а також антитіл, які з’являються повільніше і зберігаються в організмі протягом тривалого часу, навіть після того, як інфекція зажила (IgG).

Клітинний імунітет передбачає підготовку певних імунних клітин до розпізнавання та знищення вірусу. Це спостерігалося в Росії Інфекція ГРВІ-CoV-2 що кількість CD4 + і CD8 + Т-лімфоцитів низька в периферичній крові (оскільки вони руйнуються в процесі елімінації вірусу), але має високі концентрації маркерів активації. Щодо вірусу ГРВІ, клітини пам'яті, здатні розпізнати його, були виявлені в крові пацієнтів, вилікуваних через кілька років після зараження. Стійкість клітин пам'яті є важливим елементом, який слід враховувати при розробці вакцини проти ГРВІ-CoV-2. Повідомлялося про випадки, коли інфекція ГРВІ-CoV-2 повторюється після того, як вважається вилікуваною. Це свідчить про труднощі з імунною системою для ефективного усунення вірусу, і в цьому випадку потенційна вакцина мала б обмежену ефективність.

Процес, за допомогою якого імунна відповідь допомагає організму реагувати на вірус SARS-CoV-2

З іншого боку, є дані, що коронавіруси оснащені механізмами, за допомогою яких вони можуть уникнути імунної атаки. По-перше, після зараження клітини у везикулах, в яких знаходиться вірус, бракує рецепторів, які могли б розпізнати вірус як "загарбник" організму. По-друге, синтез інтерферону (з противірусною функцією) пригнічується коронавірусами, а презентація вірусних антигенів APC зменшується у інфікованих пацієнтів.

Важкі форми COVID-19: що відбувається в організмі?

Перш за все, важливо пам’ятати, що ГРВІ-CoV-2 не призводить до високої частки важких випадків пневмонії, а також до збільшення смертності в порівнянні із сезонним грипом. Зокрема, 80% випадків перебігають у легкій формі, 15% - у важкій формі і лише 5% - у важкій формі, що вимагає вентиляційної підтримки. Що стосується смертності, на сьогоднішній день 3,4% повідомлених ВООЗ випадків прогресували до смерті. Це значення вище, ніж у випадку сезонного грипу, який має максимальну смертність 0,15% (за оцінками CDC на зиму 2019-2020), але значно нижчий, ніж смертність, спричинена коронавірусами, які в минулому призвели до епідемій, ГРВІ та, відповідно MERS, зі смертністю 9,6% та 34% відповідно.

З точки зору симптомів описані три стадії зараження:

Інкубаційний період - пацієнт протікає безсимптомно, вірус може бути або не мати в дихальних секретах;
Симптоматичний період - у пацієнта спостерігаються неважкі симптоми, і вірус можна виявити;
Важкий період - у пацієнта важка форма інфекції, і вірус у великій кількості присутній в дихальних секретах.

Імунна відповідь відіграє важливу роль у розвитку хвороби та у появі важких форм. Таким чином, при безсимптомній та легкій формі імунна система має відповідну далекосяжну дію: вона атакує вірус і захищає організм. На цьому етапі може бути корисним лікування імунною стимуляцією (наприклад, інтерферон, який стимулює противірусну реакцію).

Якщо ця початкова імунна відповідь недостатня, вірус поширюється по всьому тілу, особливо в тканинах, багатих рецептором АСЕ2. (наприклад, кишечник або нирки). Там вірус розмножується, руйнуючи клітини, з яких він виділяється. Внутрішньоклітинні компоненти, що вивільняються, стимулюють посилений імунну відповідь, що призводить до запалення легенів та ГРДС - На цій стадії важкої інфекції імунна відповідь шкідлива, а не корисна, і лікування може включати специфічну протизапальну терапію. (такі як тоцилізумаб або інші інгібітори цитокінів, що використовуються в ревматології).

Гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS) є, згідно з даними сучасних досліджень, провідною причиною смертності від COVID-19. Цей синдром складається з гострого запалення легенів, що призводить до гострої дихальної недостатності і, як наслідок, відсутності оксигенації всього організму. У COVID-19 (аналогічно ГРВІ та MERS), перебільшена імунна відповідь є головним компонентом у виникненні ГРДС. Тому, імунні клітини реагують на інфекцію, виділяючи надмірну кількість прозапальних цитокінів та хемокінів: інтерферон, TNF альфа, інтерлейкіни 1бета, 6, 12, 18, 33 та інші, які активують бурхливу імунну відповідь проти легенів (виробляє ARDS) та інші органи (що призводить до поліорганної недостатності), яка швидко прогресує до смерті.