Дієта може впливати на внутрішній годинник і гормональні реакції - Звіт про інновації
Приклад жирної печінки. @Helmholtz Center Munich/Uhlenhaut.
Дослідження на мишах дає зрозуміти, що метаболічний цикл, який залежить від часу доби, змінюється при висококалорійній дієті. Оскільки глюкокортикоїди широко використовуються для лікування запальних захворювань, результати, опубліковані в журналі Molecular Cell, дозволяють припустити, що худі та ожирілі пацієнти можуть по-різному реагувати на терапію стероїдами.
Дослідження також ілюструє біологічну функцію добового ритму вивільнення гормонів - високий перед пробудженням і прийомом їжі, низький під час сну та голодування - а також щоденні цикли зберігання та викиду цукру та жиру печінкою.
Кожна клітина в людському тілі рухається внутрішніми годинниками, що відповідають циркадному ритму в 24 години. Він працює синхронно з природним циклом дня і ночі, в основному під контролем сонячного світла, а також соціальних звичок.
У здоровій системі наднирники щоранку виробляють глюкокортикоїдні гормони стресу. Виділення великої кількості глюкокортикоїдів перед пробудженням спонукає організм використовувати жирні кислоти та цукру для джерел енергії. Це дозволяє нам розпочати день.
Порушення добового ритму (наприклад, через змінні роботи або відставання струменів) та/або зміни рівня глюкокортикоїдів (наприклад, через синдром Кушинга або тривале клінічне лікування) можуть призвести до серйозних порушення метаболізму, таких як ожиріння, діабет 2 типу або жирова хвороба печінки.
Тому метою дослідницької групи було зрозуміти важливість щоденного викиду великої кількості гормонів стресу, вплив цих гормонів на наш внутрішній годинник та їх роль у щоденних метаболічних циклах.
Метаболічні процеси глюкокортикоїдів у печінці
Для того, щоб дослідити метаболічні функції глюкокортикоїдів у печінці, дослідники охарактеризували активність їх рецептора, так званого глюкокортикоїдного рецептора, використовуючи нові високопродуктивні технології. Кожні чотири години, вдень і вночі, вони аналізували печінку мишей. Мишей годували або звичайними, або жирними дієтами.
За допомогою найсучасніших методів з геноміки, протеоміки та біоінформатики команда змогла отримати уявлення про те, коли і де глюкокортикоїдний рецептор розгортає свій метаболічний ефект. Дослідники проаналізували вплив щоденних коливань вивільнення глюкокортикоїдів у 24-годинному циклі метаболізму печінки.
Вони змогли продемонструвати, як глюкокортикоїди по-різному регулюють метаболізм під час голодування (коли миші сплять) та під час прийому їжі (коли вони активні) через залежне від часу зв’язування з геномом. Дослідження також показує, як більшість ритмічної активності генів контролюється цими гормонами.
Якщо цей контроль втрачено (у так званих мишей-нокаутів), це впливає на рівень цукру та жиру в крові. Це пояснює, як печінка по-різному контролює рівень цукру та жиру в крові протягом дня та ночі.
Оскільки глюкокортикоїдний рецептор часто використовується в імунотерапії, група дослідила його геномні ефекти після ін’єкції активного інгредієнта дексаметазону, синтетичного глюкокортикоїду, який також активує цей рецептор.
«За допомогою цього експерименту, - пояснює д-р. Фабіана Квальяріні, “ми виявили, що реакція на наркотики у мишей із ожирінням відрізняється від реакції на худих мишей. Таким чином ми змогли вперше показати, що дієта може змінити гормональні та лікарські реакції метаболізму ".
Нові знахідки щодо хрономедицини та терапії метаболічних захворювань
Глюкокортикоїди - це група природних та синтетичних стероїдних гормонів, таких як кортизол. Вони мають потужні протизапальні та імунодепресивні властивості, які можуть контролювати активність імунної системи. Отже, вони широко використовуються в медицині. Найбільшим недоліком є те, що глюкокортикоїди можуть також спричинити серйозні побічні ефекти через свою здатність регулювати метаболізм цукру та жирів: у пацієнтів може розвинутися ожиріння, гіпертригліцеридемія, жирова печінка, високий кров'яний тиск або діабет 2 типу.
«Якщо ми зрозуміємо, як глюкокортикоїди контролюють 24-годинні цикли генної активності в печінці, а отже, і рівень цукру та жиру в крові, ми отримаємо нове розуміння« хрономедицини »та розвитку метаболічних захворювань. Ми змогли описати нові взаємозв'язки між способом життя, гормонами та фізіологією на молекулярному рівні. Це говорить про те, що люди з ожирінням можуть по-різному реагувати на щоденне вивільнення гормону або на глюкокортикоїдні препарати. Ці механізми є основою для розробки майбутніх методів лікування ”, - пояснює професор Генрієтта Уленгаут.
Уленгаут очолював дослідницьку групу в Інститутах діабету та ожиріння, а також діабету та раку в Центрі Гельмгольца в Мюнхені, Німецькому центрі досліджень діабету (DZD), Інституті біохімії імені Макса Планка, Медичній школі Фінберга Північно-Західного університету в Чикаго та Школі ім. Науки про життя Вейгенштефана в Технічному університеті Мюнхена (TUM).