Електронні журнали Тієма - діабетологія та метаболізм Анотація
Завдання: активуючі Rab GTPase-білки (RabGAP) TBC1D1 та TBC1D4 (AS160) є ключовими білками AKT- та AMPK-регульованого метаболізму глюкози в скелетних м'язах.Целлю цього дослідження є визначити внесок цих двох гомологічних сигнальних білків до інсуліну та метаболізму, опосередкованого скороченням вивчити.
Методологія: генерували TBC1D1- (D1KO), TBC1D4- (D4KO) та мишей з подвійним дефіцитом (D1/4KO), масу тіла та склад тіла за допомогою ЯМР-спектроскопії, толерантності до глюкози, інсуліну та AICAR за допомогою введення ip як на стандартній дієті (SD, 8% жиру/калорії), а також на дієті з високим вмістом жиру (HFD, 60% жиру/калорії). Ex vivo поглинання 3 H дезоксиглюкози проводили в ізольованих розгиначах великого пальця (EDL) та підошві.
Результати: На SD, але не на HFD, усі нокаутовані генотипи демонстрували тенденцію до зниження маси тіла з меншою масою жирової маси. Толерантність до глюкози та інсуліну була знижена у тварин D1/4KO на обох дієтах. Нокаут TBC1D1 призвів до зниження допуску AICAR. У гліколітичному м’язі ЕДЛ інсулін, AICAR та стимульоване скороченням поглинання глюкози зменшувались на 50% у тварин D1KO та D1/4KO. Тварини D4KO та D1/4KO продемонстрували цей ефект у окисному м’язі підошви. Аналогічно, TBC1D1 проявляє найсильнішу експресію в гліколітичних м’язах, тоді як TBC1D4 проявляється в окислювальних м’язах. На кількість білка GLUT1 нокаут не впливав. На відміну від цього, окремі нокаут-тканини демонстрували чітке зниження білка GLUT4, якщо переважний RabGAP в кожному випадку не був виражений.
Висновки: Поглинання глюкози, спричинене інсуліном та AICAR, регулюється TBC1D1 в гліколітичній EDL та TBC1D4 в окислювальній підошві. Це можна пояснити зменшенням чутливого до інсуліну та скорочення транспортера глюкози GLUT4, аналогічного комплементарній схемі експресії двох RabGAP.
In vivo дезактивація TBC1D1 спричиняє знижену чутливість до AICAR, тоді як відсутність обох білків призводить до нижчої толерантності до глюкози та інсуліну.