Еозинофільний езофагіт (EoE) Проф
Еозинофільний езофагіт (ЕоЕ) Проф. Stephan Miehlke & Prof. Dr. Стівен Етвуд
Еозинофільний езофагіт (EoE) Інформація в цій брошурі призначена лише для лікарів та фармацевтів. Зміст базується на сучасному рівні техніки. Інформацію про сфери застосування та дозування ліків див. У поточній технічній інформації. Видавництво DR. FALK PHARMA GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Німеччина Факс: 07 61/1514-321 Електронна пошта: [email protected] www.drfalkpharma.de 20 Dr. Falk Pharma GmbH Всі права захищені. Видання 20
Еозинофільний езофагіт (ЕоЕ) Проф. Stephan Miehlke & Prof. Dr. Стівен Етвуд 3
Еозинофільний езофагіт (ЕоЕ) Адреса авторів: проф. Штучний шлунково-кишковий центр ім. Стефана Мілке Спеціальний центр Еппендорф Еппендорфер Ландстр. 42 20249 Гамбург та університетський центр стравоходу Гамбурзький університетський госпіталь Еппендорф Мартіністрассе 52 20251 Гамбург Професор Стівен Атвуд Даремський університет Стоктон Роуд Дарем DH1 3LE
Зміст Вступ та передумови 4 Визначення 6 Клінічна картина 8 Клінічний курс 10 Епідеміологія 12 Патофізіологія 14 Діагностика 16 Терапія 21 Короткий зміст та перспективи 36 Подальша літературна пропозиція 37 Профіль Хорвези 38 Застосування 39 Список літератури 40 3
Нові результати наукових досліджень призвели до необхідності оновлення існуючих клінічних рекомендацій. У 2017 році нові рекомендації щодо консенсусу були остаточно опубліковані Європейською дослідницькою групою з еозинофільного езофагіту (EUREOS), заснованою в 2014 році. 8 Ці рекомендації рекомендують місцеві кортикостероїди (будесонід, флутиказон), інгібітори протонної помпи (ІПП) або елімінаційну дієту для лікування ЕОЕ, якщо діагноз підтверджено. На сьогодні, однак, ще не було препарату, який би був офіційно схвалений для цього показання. З Jorveza (діюча речовина будесонід) зараз доступний перший місцевий кортикостероїд, який показав переконливі показники ремісії з хорошою переносимістю у великих рандомізованих та контрольованих клінічних дослідженнях. 5
Порівняння EoE PPI-REE GERD 12 EoE PPI-responsive EoE (раніше PPI-REE) GERD Вік діти + дорослі діти + дорослі дорослі> діти гендерне переважання чоловіків переважання чоловіків = жінки домінантний симптом дисфагія, болюсна обструкція дисфагія, болюсна обструкція печія, регургітація нормальний 15 еос/hpf), еозинофіли тучних клітин (> 15 eos/hpf), нейтрофіли тучних клітин, лімфоцити, мало еозинофілів (2 5> 5 8> 8 11> 11 14> 14 17> 17 20> 20 затримка діагнозу (роки) Рисунок 1 10
Прогресивний характер захворювання також підтверджується манометричними дослідженнями, які показують зростаючі обмеження моторики стравоходу при більшій тривалості захворювання. 16 EoE також має значний вплив на якість життя та психосоціальну адаптацію як у самих пацієнтів, так і в сімейному оточенні педіатричних пацієнтів. Поліпшення симптомів завдяки терапії пов'язане з помітним покращенням якості життя. 9 В даний час немає доказів того, що EoE пов'язаний із підвищеним ризиком злоякісної пухлини стравоходу. 8 Норма стриктури в залежності від часу без терапії 17 100 пацієнтів з EoE без стриктур (%) 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 Тривалість необробленого EoE (роки) Рисунок 2 11
Поширеність EoE в Європі 5 Данія 1997 P: 0,13 2012 P: 13,8 Нідерланди 1996-2010 P: 4,1 Іспанія, регіон Касерес 2016 P: 80 Південна Данія 2005-2007 P: 2,3 Швейцарія, муніципалітет Olten 1989 -2004 P: 23,0 1989-2009 P: 42,8 Швейцарія, кантон Во 2004 P: 0,16 2013 P: 24,1 Іспанія, регіон Кастилія-Ла-Манча 2005-2011 P: 44,6 Рисунок 3 P = Поширеність Усі дані на 100 000 жителів 13
Еозинофільний езофагіт (ЕоЕ) Патофізіологія Екологічні та харчові алергени, а також генетичні фактори відіграють роль у патогенезі ЕоЕ (див. Рис. 4 та 5). Інші атопічні захворювання, такі як алергічна астма, атопічна екзема або алергічний риніт, часто присутні одночасно. Однак залишається незрозумілим, чи сприяє атопія розвитку EoE. 18 20 Патогенез EoE 21 Діти Відмова від їжі Блюти Живіт Біль Дисфагія Вплив їжі Дорослі 1 2 3 1 Гіпертрофія та порушення моторики гладких м’язів 2 Модернізація та фіброз власної пластинки 3 Гіперплазія та менша диференціація епітеліальної тканини Реконструкція органів та втрата функції Малюнок 4 14
Основними харчовими алергенами ЕоЕ є коров’яче молоко, пшениця, яйця, соя, горіхи, риба/морепродукти та бобові. 22 Крім того, обговорюються повітряно-крапельні алергени та пероральні/сублінгвальні імунотерапії як можливі тригери EoE. 23 Загальні харчові алергени EoE соєві горіхи коров'яче молоко пшениця яйця риба/морепродукти Рисунок 5 Патофізіологічно EoE базується на імунній відповіді TH2, в якій беруть участь активовані еозинофіли, тучні клітини та цитокіни еотаксин-3, інтерлейкін-5 та інтерлейкін-13. Також були описані фактори генетичної сприйнятливості (TSLP, CAPN14). 21 15
Приклади типових для ЕоЕ ендоскопічних ознак Борозенки та набрякові кільця та набрякові кільця (трахеалізація), ексудат, набряк Ексудатна стриктура (високий ступінь) Довгий звуження просвіту (вузький просвіт стравоходу), випадково сліпе закінчення свища в результаті перфорації після дилатації Суттєвий просвіт звуження (вузький просвіт) Кільця високої якості, сліди з крепового паперу (довгий розрив слизової оболонки під час біопсії) Рисунок 6 17
Еозинофільний езофагіт (EoE) Ендоскопічна класифікація EoE (EREFS) ОСНОВНІ ВИСНОВКИ КЛАСИФІКАЦІЯ Помірні Помірні Сильні ексудати (E) 10% поверхні стравоходу Кільця (R) Тонкі окружні кільця Прозорі кільця, відсутність стенозу Прозорі кільця, ендоскопічний прохід неможливий Набряк (Еема) (Англ. Edema) Знижена видимість судин слизової оболонки Судини слизової повністю невидимі Борозенки (F) Вертикальні лінії без видимої глибини Вертикальні лінії з чіткою глибиною (поглиблення) Стриктури (S) Присутні лазерації під час проходження. БІЧНІ ВИСНОВКИ КЛАСИФІКАЦІЯ Помірна Помірна важка креп-папір Марка присутня Зменшений діаметр просвіту Таблиця 3 (трубчастий стравохід) корелює з гістологічною запальною активністю. 31,32 Точне значення цієї процедури ще не можна остаточно оцінити. 18-го
Еозинофільний езофагіт (EoE) За допомогою перевіреної бальної системи EoE (EoEHSS), яка описує ступінь та тяжкість 8 типових для EoE гістологічних особливостей (щільність еозинофілів, гіперплазія базальної зони, еозинофільні мікроабсцеси, еозинофіли в шарі поверхневого епітелію, епітеліальний шар) Поверхня, дискератотичні епітеліальні клітини, фіброз власної пластинки), біопсія стравоходу можуть бути оцінені стандартизовано в EoE. 33 Подальші методи діагностики На даний момент не доступні неінвазивні біомаркери для діагностики або моніторингу EoE. Лише абсолютна кількість еозинофілів у крові свідчить про хорошу кореляцію зі ступенем еозинофілії стравоходу та гістологічною ремісією під час терапії. 34 Мінімально інвазивні методи, такі як струнна або цитоспунгова техніка, показують перші багатообіцяючі результати, але їх потрібно додатково оцінити. 8 20
Терапія Терапевтичними цілями лікування ЕоЕ є стимулювання клінічної та гістологічної ремісії, підтримка ремісії, запобігання ускладненням (болюсна обструкція, екстрена ендоскопія) та покращення якості життя. 10 Якщо діагноз підтверджено, чинні рекомендації EUREOS рекомендують місцеві кортикостероїди (будесонід, флутиказон), інгібітори протонної помпи (ІПП) або елімінаційну дієту (див. Рис. 8). Ефективність терапії слід перевіряти ендоскопічно та гістологічно через 6-12 тижнів. 8 Алгоритм EUREOS EoE захищений (клінічний, ендоскопічний, гістологічний) ІПП ТЕРАПІЯ АКТУАЛЬНА КОРТИКОСТЕРОЇДНА ЕЛІМІНАЦІЯ ДІЄТА Без ремісії Гістологічна ремісія, стійкі симптоми Клінічна та гістологічна ремісія Перевірка альтернативних варіантів (див. Вище) Стриктури/стенози Так Ні Ремісія Ендоскопічна діагностика Переоцінка дилатації, Перевірка диференціальних діагнозів Елементарна дієта Експериментальна терапія Тривала терапія ефективними протизапальними препаратами або дієтою Рисунок 8 (Джерело: Miehlke S, et al., Z Gastroenterol. 2018 12 [змінено з Lucendo A, et al. UEG J. 2017 8]) 21
Еозинофільний езофагіт (ЕоЕ) У поточних дослідженнях фази II/III терапія будесонідом, що диспергується на роті, показала дуже добрі дані щодо ефективності. У дослідженні фази II гістологічна ремісія (первинна кінцева точка) була досягнута у 100% випадків через 2 тижні терапії 2 х 1 мг будесоніду щодня (див. Рис. 9). 35 У дослідженні фази III комбінованої первинної кінцевої точки клініко-гістологічної ремісії досягли 58% пацієнтів після 6 тижнів лікування 2 х 1 мг будесоніду щодня. Гістологічна ремісія за допомогою диспергованих у роті таблеток будесоніду (Jorveza) 35,36 будесоніду Гістологічна ремісія плацебо: 90%) до відновлення симптомів. Недавнє дослідження показало, що з 33 пацієнтів з ЕоЕ, які досягли тривалої глибокої ремісії за допомогою місцевої терапії будесонідом, у 27 пацієнтів (82%) спостерігається клінічний рецидив після припинення місцевої терапії стероїдами в середньому через 22 тижні (див. 12). 40 27
Еозинофільний езофагіт (EoE) Частота рецидивів EoE після припинення тривалої терапії місцевими стероїдами 40 Частка пацієнтів у глибокій ремісії 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Час у тижнях 82% (n = 26) через 22 тижні (медіана) 0 20 40 60 80 100 120 Малюнок 12 Місцева терапія стероїдами має загальний сприятливий профіль безпеки. На сьогодні не зареєстровано жодних серйозних побічних ефектів. Частота кандидозу стравоходу становить> 10%. 36 У більшості випадків кандидоз стравоходу протікає безсимптомно і його можна успішно вилікувати за допомогою місцевої протигрибкової терапії. Системні стероїди явно не рекомендуються для лікування EoE. Хоча вони також ефективні в короткочасній терапії, вони пов'язані з високим рівнем системних побічних ефектів. 8 28
Місцеві стероїдні спреї, які ковтають, непридатні для лікування стравоходу. 41 Пацієнт 3 Пацієнт 4 Рисунок 13 Раніше місцеві стероїди у формі спреїв використовували для лікування ЕоЕ. Пацієнтам було наказано розпорошувати спрей у ротову порожнину, а потім ковтати його замість вдихання. Однак немає можливості виміряти, скільки діючої речовини насправді досягло стравоходу. Проблема використання цих продуктів полягає в тому, що вони не були розроблені для доставки діючої речовини в стравохід, і тому туди надходить різна кількість. Крім того, дозування та тривалість лікування науково не визначені. Коли застосовували спреї, було мало доказів впливу стероїдів у стравохід. У дослідженні з 11 пацієнтами ЕоЕ за допомогою сцинтиграфії було показано, що навіть коли спрей проковтується під наглядом (умови дослідження), значна частина діючої речовини досягає легенів, а не стравоходу (див. Рис. 13). 41 29
Ефективність знижувальної терапії у дорослих пацієнтів з ІПП, що реагує на EoE 43 Потенційний 121 пацієнт з ЕоЕ (не піддається лікуванню) Омепразолом 2 х 40 мг на день протягом 8 тижнів Клінічна + гістологічна ремісія (Ендо + ПЕ * НОНРЕСПОНС 4-елімінація (молоко, зернові культури, що містять глютен, яйця та бобові) 6 тижнів> Endo + PE * NONRESPONSE 6-елімінація (молоко, крупи, що містять глютен, яйця, бобові, горіхи та риба/морепродукти) 6 тижнів> Endo + PE * Респондент Індивідуальна повторна експозиція Endo + PE * Ендо + ПЕ = ендоскопія та збір зразків Рисунок 15 34
Подальша література пропонує посібник для пацієнта з еозинофільного езофагіту Автори: A. Schoepfer, S. Miehlke, S. Attwood 28 сторінок (JO80) Доброякісні захворювання стравоходу Інформований пацієнт Посібник пацієнта щодо доброякісних захворювань стравоходу Автори: N. Huser, A. Jell, S. Nennstiel, C Шлаг, А.Фінгерл, Д.Вільгельм, А.Пієленгофер, Х.Вірньєр-Ланг, Х.Фейснер 63 сторінки (JO84) Вільгельм, А. Пієленгофер, Х. Вірньєр-Ланге, Х. Фейснер Klinikum rechts der Isar, Технічний університет Мюнхена Якщо у вас виникнуть додаткові запитання, будь ласка, не соромтеся звертатися до нас особисто. Ви можете зв’язатися з нами за номером 0761/1514-0 або за адресою [email protected]. Брошури можна безкоштовно замовити у FALK FOUNDATION e.v. Leinenweberstr. 5 79108 Фрайбург Німеччина Факс: 07 61/15 14-321 Електронна пошта: [email protected] 37
Еозинофільний езофагіт (ЕоЕ) Профіль Jorveza 1 мг таблетки, що диспергуються в роті 53 Склад Кожна таблетка, що диспергується в роті, містить 1 мг будесоніду та 26 мг натрію. Лікарська форма Jorveza - це кругла диспергована на зубів таблетка діаметром 7,1 мм і висотою 2,2 мм. Показання до застосування Хорвеза застосовується у дорослих (старше 18 років) для лікування еозинофільного езофагіту. Дозування Рекомендована добова доза становить 2 мг будесоніду у вигляді таблетки по 1 мг вранці та ввечері. Звичайна тривалість лікування - 6 тижнів. Якщо реакція недостатня, лікування може тривати до 12 тижнів. Особливі групи пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок або печінки не слід лікувати препаратом Джорвеза. Безпека та ефективність Jorveza у дітей та підлітків віком до 18 років не визначені. Дані відсутні. Інформація про безпеку Протипоказання, попередження, взаємодії, інформація про фертильність, вагітність та годування груддю, а також огляд можливих побічних ефектів можна знайти в технічній інформаційній таблиці Jorveza. 38
Використовуйте 53 1. 2. 1. Вживайте Хорвезу після їжі. 2. Покладіть Jorveza на кінчик язика і притисніть його до даху рота. Не жуйте та не ковтайте таблетку. приблизно 2 хв. 3. Хорвеза розчиняється протягом декількох хвилин. Тим часом слина з діючою речовиною ковтається знову і знову (але не таблетки!). Це забезпечує оптимальний вплив діючої речовини на слизову стравоходу. 4. Не використовуйте Jorveza з рідиною або їжею. Не їжте, не пийте і не чистіть зуби принаймні 30 хвилин після використання препарату Джорвеза. 5. За 30 хвилин до або після прийому Jorveza не слід приймати спреї, розчини або жувальні таблетки. 39