Європейська комісія затвердила перший препарат проти гепатиту D.
Огляд Емілі Хендерсон, доктор біологічних наук, 5 серпня 2020 р
Те, що розпочалося як фундаментальне дослідження 25 років тому, сьогодні призвело до успішно затвердженого препарату: блокатора введення булевіртиду (торгова марка Hepcludex, раніше Myrcludex B), спільно розробленого дослідниками з Університетської лікарні Гейдельберга (UKHD) та Гейдельберзької медичної школи, DZIF та інші партнери зараз схвалено Європейською комісією. Hepcludex є інгібітором першого порядку для лікування гепатиту D та запобігає потраплянню вірусів гепатиту D та B (HDV/HBV) до клітин печінки. Розробка цього нового препарату приносить нову надію приблизно 25 мільйонам людей у всьому світі, хворих на гепатит D, оскільки досі не було доступних інших затверджених препаратів для лікування цієї інфекційної хвороби.
Інфекції вірусом гепатиту D є особливо серйозною формою вірусного гепатиту, оскільки вони виникають лише як супутня інфекція з ВГВ і призводять до прискореного прогресування цирозу та раку печінки. На сьогодні трансплантація печінки була єдиним шансом на виживання для багатьох пацієнтів.
Ми дуже раді цьому успіху, заснованому на десятиліттях вірусологічних досліджень у Гейдельберзі. Цей препарат був розроблений у тісній співпраці між науковими партнерами, державними фінансувачами та біотехнологічною компанією, і тому є втіленням успішного перекладу лабораторних результатів у клінічне застосування. "
Вчитель. Ганс-Георг Кройсліх, речник Центру досліджень інфекційних хвороб UKHD та голова Німецького центру досліджень інфекцій (DZIF)
Як захищений ключ захищає клітини печінки
Механізм дії Гепклюдексу заснований на принципі замкненості: віруси гепатиту В і D реплікуються виключно в печінці, оскільки їм потрібен транспортер жовчних кислот NTCP, який знаходиться лише на клітинах печінки. Вони використовують цей транспортер як “замок” (рецептор вірусу), через який вони потрапляють у клітину. Hepcludex блокує цей замок, діючи як зламаний ключ, який застряє в замку. Однак Hepcludex також працює після того, як сталася інфекція і вірус вже потрапив у клітину, чому? "Вірус повинен постійно заражати здорові клітини печінки, щоб зберегтись, оскільки інфіковані люди гинуть або усуваються імунною системою", пояснює професор Стефан Урбан.
Протягом 25 років досліджень Урбан та його команда розробили Hepcludex, а з моменту його призначення професором DZIF у 2014 році зосередилися на розробці препарату. “Клітини печінки, очевидно, дуже швидко діляться, коли печінка інфікована. Потім препарат захищає нові регенеровані клітини печінки від зараження, в той час як заражені клітини елімінуються », - пояснює Стефан Урбан. Кілька клінічних випробувань I та II фаз показали, що люди добре переносять засіб і що він ефективно запобігає реплікації вірусів гепатиту B і D. В даний час триває випробування III фази, яке, серед іншого, вивчає наслідки довготривалого застосування Hepcludex.
Спочатку дослідження фінансувалось німецьким Федеральним міністерством освіти та досліджень (BMBF), яке забезпечило 2,4 мільйони євро на доклінічний розвиток через програму фінансування „Інноваційні терапії”. Починаючи з 2014 року, Німецький центр досліджень інфекцій (DZIF), який був заснований у 2012 році, приєднався та фінансував серед інших проектів професорство Стефана Урбана на медичному факультеті Гейдельберга.
Вони шукали рецептор і знаходили наркотик!
Коли молекулярний біолог Стівен Урбан розпочав своє дослідження в невеликій лабораторії, він не мав на увазі розробку препарату проти гепатиту D - він спочатку цікавився іншим вірусом і шукав сайт, де віруси гепатиту В використовували. потрапити в печінку. клітин. Багато дослідників у всьому світі брали участь у цій місії, яку Урбан назвав "святим Граалем досліджень гепатиту", оскільки гепатит В настільки поширений. Це було відправною точкою для їх кропіткої роботи: спочатку їм потрібно було знайти спосіб розповсюдження вірусу в клітинних культурах, щоб можна було вивчити процес його реплікації. Другим кроком було визначити правильного приймача з великої кількості кандидатів. "Ми використовували частини послідовності вірусної оболонки, щоб генерувати фрагменти білка, що імітують частину природної вірусної оболонки, які ми додавали до неінфікованих клітин печінки, щоб перевірити, чи зможемо ми заблокувати потрапляння вірусу", - говорить Урбан. Нарешті вони зробили відкриття:
Вірус використовував транспортер жовчної солі, рецептор NTCP (NTCP: таурохолат натрію, ко-транспортуючий поліпептид), щоб потрапити в клітину як бездротовий шлях. Віріони, тобто інфекційні вірусні частинки поза клітиною хазяїна, не можуть проникнути в клітину, коли цей транспортер блокується цими синтезованими фрагментами білка. Блокування деяких рецепторів достатньо, щоб віріони не потрапили. "Наші клінічні дослідження показують, що Hepcludex ефективний при дуже низьких концентраціях, так що транспортери жовчної солі можуть продовжувати працювати на клітину", - говорить Урбан.
Інфекція гепатитом D відбувається лише як супутня інфекція з ВГВ, оскільки вірус D не здатний виробляти власний вірусний конверт. Натомість, як паразит паразита, він використовує частини вірусу В, щоб потрапити в клітину печінки. Існують ефективні, але не лікувальні методи лікування гепатиту В, і за допомогою цього невеликого шматочка білка Урбан та його команда зараз створили перший в світі ефективний препарат проти гепатиту D. Згодом Hepcludex отримав право брати участь у програмі PRIME від Європейського агентства з лікарських засобів (EMA). PRIME - це абревіатура для «пріоритетних ліків», яка була започаткована EMA для посилення підтримки розвитку ліків, спрямованих на незадоволену медичну потребу. 28 травня 2020 р. EMA рекомендувала Hepcludex для затвердження, і зараз Європейська Комісія схвалила його для рецептів у Європі.
Дослідження гепатиту - пріоритет у Гейдельберзі
З лабораторії до ліжка
У Німеччині людей, хворих на гепатит D, порівняно мало. Частково причиною є те, що багато людей вакциновані проти гепатиту В, що робить їх також захищеними від гепатиту D.
“За підрахунками Інституту Роберта Коха, у Німеччині близько 240 000 людей страждають на хронічну інфекцію ВГВ. Ми прогнозуємо, що близько 2,5% цих людей заражені ВГЛ, що відповідає приблизно 6000 людям ”, - пояснює Стівен Урбан. "Однак у нас немає точних цифр, оскільки багато людей, інфікованих ВГВ, не пройшли додаткове тестування на гепатит D." Професор Ута Мерле, виконуюча обов'язки медичного директора клініки гастроентерології з інфекційних захворювань та отруєнь UKHD, лікувала кількох хворих на гепатит D. в клінічних випробуваннях та висвітлює наслідки наявності нового агента: "Хронічні інфекції гепатиту D є особливо агресивними та важкими. Лікування. У пацієнтів з хронічним гепатитом D часто відбувається перебудова печінки аж до цирозу печінки протягом п’яти-десяти років після зараження. Цей тяжкий перебіг спостерігається у 70-90 відсотків ВІЛ-інфекцій, включаючи молодих людей. На стадії цирозу печінки та його ускладнень трансплантація печінки - єдиний варіант лікування », - резюмує вона.
Ця найсерйозніша форма гепатиту особливо поширена в Африці, Південній Америці, Монголії, Росії та Східній Європі, і багато хто ігнорує їх зараження через відсутність методів тестування. З цієї причини препарат був схвалений в Росії та колишньому Радянському Союзі під торговою маркою Myrcludex наприкінці 2019 року.
Медичний факультет Гейдельберга та французький державний науково-дослідний інститут INSERM (Національний інститут охорони здоров'я та медичних досліджень) надали ліцензію Hepcludex незалежній біотехнологічній компанії MYR Pharmaceuticals GmbH. Залучення Франції є результатом попередньої співпраці дослідників з Urban та INSERM, на основі якої було створено базовий патент на подальший розвиток Hepcludex у кампусі Гейдельберга. Потенційний прибуток від ліцензії надходить відповідальним установам (Гейдельберзький університет, INSERM, DZIF), розробнику Стефану Урбану, іншим дослідникам лікарні, які беруть участь у розробці, а також відділу молекулярної вірусології.
Оскільки віруси гепатиту В також використовують транспортер жовчної солі NTCP для проникнення в клітини, Hepcludex також є ефективним засобом лікування гепатиту В. За цей час агент також тестували в комбінації з модулятором. Імунним інтерфероном альфа (IFN?), Який є схвалений проти гепатиту В, з дуже позитивними результатами. «Після 48 тижнів лікування вірусні навантаження значно впали, і всі вірусні маркери систематично зникали у деяких пацієнтів, - пояснює Стівен Урбан. Однак, оскільки встановлене лікування гепатиту В вже існує, передумови для прискореного затвердження моноінфекції гепатитом В не були досягнуті, саме тому Hepcludex спочатку можна застосовувати лише при особливо сильно постраждалих від подвійної інфекції. "Надалі буде дуже цікаво вивчити, чи може комбінація Гепклюдексу та імуномодулятора також вилікувати пацієнтів з ВГВ, які не заражені ВГЛ", - говорить Стівен Урбан.
Німецький центр досліджень інфекцій