Фармакогенетика варфарину - діагностика invitro

антикоагулянти - це препарати, що пригнічують активність системи згортання крові та запобігають утворенню тромбів. Існують антикоагулянти з дією:

діагностика Invitro

  • прямий, знижений рівень тромбіну в крові (наприклад, гепарин тощо);
  • непряма дія - пригнічує фермент вітамін K редуктазу, зупиняючи його активацію (вітамін K) останньої в організмі та зупиняючи синтез факторів гемостазу плазми, що залежать від вітаміну K - II, VII, IX, X.

Варфарин - антикоагулянт непрямої дії на основі кумарину. Застосовується у всьому світі для лікування та профілактики тромбоемболічних захворювань. Варфарин був впроваджений у клінічну практику в 1950-х роках, а в новому тисячолітті він є препаратом, що входить в топ-20 в США (США) та найпоширенішим антикоагулянтом у світі для перорального лікування та профілактики тромбоемболічних захворювань, в т.ч. фібриляція передсердь та тромбоз глибоких вен. 1

Однак лікування варфарином важко управляти через вузький терапевтичний спектр препарату та широку міжособистісну варіативність реакції пацієнта на терапію цим препаратом. У будь-якій популяції пацієнтів добова терапевтична доза варфарину змінюється. Правильну дозу варфарину важко визначити, оскільки на неї може впливати багато факторів залежно від пацієнта, а наслідки прийому неправильної дози можуть бути катастрофічними. Неправильні дози сприяють високій частоті побічних ефектів, тому розробка складних стратегій визначення відповідної дози є порядком дня. 2 Генетична мінливість серед пацієнтів відіграє важливу роль у визначенні дози варфарину, що вводиться під час початку пероральної терапії антикоагулянтами. Відомо, що приблизно половина цієї мінливості зумовлена ​​клінічними факторами чи факторами способу життя: віком, вагою, індексом маси тіла, статтю, курінням, умовами навколишнього середовища та супутніми прийомами ліків, а також генетичними факторами: гени VKORC1, CYP2C9, CYP4F2. 3

За оцінками, клінічні фактори сприяють до 30% правильному призначенню дози варфарину; ці легкодоступні клінічні особливості, як правило, враховуються, коли вказуються початкові дози препарату. 4 Генетичні поліморфізми, що впливають на метаболізм (CYP2C9) та фармакодинамічну відповідь (VKORC1), сильно пов'язані з реакцією варфарину. Інші гени, які діють на метаболізм варфарину, мають незначний вплив і не сприяють визначенню терапевтичної дози. 5

Фермент, кодований CYP2C9, метаболізує S-ізомер варфарину, тоді як VKORC1 є цільовим білком для варфарину. Зокрема, варфарин інгібує VKORC1, тим самим запобігаючи зниженню вітаміну К до вітаміну KH2, кофактору, необхідного для карбоксилювання та активації факторів згортання. Ген CYP4F2, який метаболізує вітамін К, вносить незначний внесок у потреби в дозах, особливо у європейських та азіатських популяціях. Унікальний поліморфізм у регуляторній області гена VKORC1, c.-1639 G> A (rs9923231), сприяє визначенню дози серед етнічних груп. 6

Залежно від результатів генетичного тестування пацієнта, лікуючий лікар може розрахувати індивідуальну терапевтичну дозу варфарину для кожного пацієнта. На сайті http://www.warfarindosing.org є програма, яка дозволяє проводити обчислення на основі клінічних та генетичних факторів.

  1. Шапіро, С.С. Лікування тромбозів у 21 столітті. Н. Енгл. J. Med.349,1762–1764 (2003);
  2. Будніц Д.С., Шехаб Н., Кеглер С.Р., Річардс К.Л. Застосування ліків, що призводить до відвідування відділення невідкладної допомоги щодо несприятливих явищ наркотиків у літніх людей. Ann Intern Med 2007; 147: 755-765;
  3. WARFARIN SODIUM - таблетка варфарину. Bridgewater, NJ; 31 березня 2017 р. Доступно з: https: // dailymed .nlm .nih.gov/dailymed/drugInfo .cfm? Setid = 541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057;
  4. Марш, С. та Маклауд, Х.Л. Фармакогеноміка: від ліжка до клінічної практики. Гул. Мол. Genet.15 Специфікація No 1, R89 - R93 (2006);
  5. Kamali F 1, Wynne H. Фармакогенетика варфарину. Annu Rev Med. 2010; 61: 63-75;
  6. Limdi NA, Wadelius M, Cavallari L, Eriksson N, Crawford DC, Lee MT, et al. Міжнародна фармакогенетика варфарину C. Фармакогенетика варфарину: єдиний поліморфізм VKORC1 передбачає дозу для 3 расових груп. Кров. 2010; 115: 3827-3834;

RT ПЛР/реакція ланцюгової полімеризації в реальному часі