Фенілкетонурія - від дієтології до генної терапії Medicinesciences

Арно Відеман 1, 2, Абдеррахім Уссала 2, 3, Еліза Жаннессон 2, 3, Жан-Луї Геан 2, 3 і Франсуа Фейе 1, 2 *

фенілкетонурія

1 Довідковий центр з метаболічних захворювань, відділ педіатрії, Нансі CHRU, 54000 Нансі, Франція
2 Inserm UMR_S 1256 (NGERE, Генетичне харчування та вплив екологічних ризиків), Медичний факультет Нансі, Університет Лотарингії, 54000 Нансі, Франція
3 Відділ молекулярної медицини, Лабораторія біохімії та харчування молекулярної біології, CHRU Нансі, 54000 Франція

Прогноз фенілкетонурії (ФКУ) трансформувався завдяки скринінгу новонароджених та контролю дієти через контрольований прийом фенілаланіну. Цього лікування слід дотримуватися протягом усього життя, що створює значні проблеми відповідності. Медикаментозне лікування сапроптерином (або ВН4) допомогло невеликому відсотку пацієнтів, які реагують на цей препарат. Підшкірна ферментативна терапія доступна в США та отримала Європейське дозволу на збут, але викликає значні побічні ефекти, що обмежує її ефективність. В даний час розробляються нові терапевтичні варіанти ФКУ, зокрема шляхом генної терапії. Метою цієї статті є підвести підсумки патофізіології та різних нових терапевтичних методів, що зараз розробляються.

Прогноз на фенілкетонурію (ФКУ) покращили за допомогою скринінгу новонароджених та контролю дієти за допомогою дієти з низьким вмістом фенілаланіну. Цього лікування слід дотримуватися протягом усього життя, що спричиняє серйозні проблеми з дотриманням норм. Медикаментозне лікування сапроптерином (або ВН4) допомогло зменшеному відсотку пацієнтів, які реагують на цей препарат. Підшкірна ферментативна терапія доступна в США та отримала європейський дозвіл на збут, але викликає значні побічні ефекти, що обмежує її ефективність. В даний час розробляються нові терапевтичні варіанти ФКУ, зокрема генна терапія. Мета цієї статті - зробити підсумок патофізіології та різних нових терапевтичних методів, які зараз розробляються.


Стаття, опублікована на умовах, визначених ліцензією Creative Commons Attribution CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), яка дозволяє без обмежень використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, який за умови правильного цитування з оригінальної публікації.

Віньєтка (Photo 3dlight studio/Inserm/Inra).

Метаболічний шлях фенілкетонурії. Фенілкетонурія пов’язана з дефіцитом фенілаланінгідроксилази (ПАУ), функція якого вимагає присутності кофактора - тетрагідробіоптеріна (BH4). Цей кофактор також необхідний для функціонування гідроксилази тирозину (TH) та гідроксилази триптофану (TPH). Недостатність ПАУ призводить до ізольованої гіперфенілаланінемії. Зниження синтезу BH4 (пов’язане з дефіцитом гуанозин-трифосфат-циклогідролази [GTPCH], пірувоїл-тетрагідробіоптерин-синтази [PTPS] та сепіартерін-редуктази [SR]) або його переробка (пов’язана з дефіцитом дегідратази дигідратази дигідрази диктази дигідрази і диктази диктанта дигідрази птарін-4а-карбіноламіну) [DHPR]) буде спричиненою гіперфенілаланінемією, а також дефіцитом нейромедіаторів. Молекула шаперону (DNAJC12) також необхідна для нормального функціонування цих трьох гідроксилаз. Гомованілова кислота (HVA) та 5-гідроксиліндоцтова кислота (5HIAA) - два метаболіти, отримані із шляху дофаміну та серотоніну.

Патофізіологія

Патофізіологія фенілкетонурії. Фенілкетонурія пов’язана з дефіцитом деградації фенілаланіну (Phé), незамінної амінокислоти, що надходить лише з їжею. Цей дефіцит призводить до збільшення плазмової концентрації Phe та зменшення синтезу тирозину (Tyr). Phe та нейтральні амінокислоти (ANA) (тирозин, триптофан, треонін, метіонін, валін, ізолейцин, лейцин, гістидин) досягають мозку через той самий носій (LAT1, великий нейтральний транспортер амінокислот) конкурентно. Збільшення плазмового Phe призводить до збільшення церебрального Phe, який має багаторазовий прямий токсичний вплив на церебральний метаболізм, а також викликає дефіцит у проходженні нейтральних амінокислот (які є всіма, крім тирозину, незамінними амінокислотами) на мозковому рівні. Цей дефіцит ANA спричиняє зменшення внутрішньомозкового синтезу білка та дефіцит нейромедіаторів, що залежать від тирозину та триптофану (Trp). Ці комбіновані відхилення призводять до когнітивних неврологічних та нейропсихологічних дефіцитів ФКУ.

Класифікація

Різні методи лікування ФКУ. П'ять терапевтичних методів існують або знаходяться в стадії розробки. Вони полягають у зменшенні споживання їжі Phe, деградації Phe на травному рівні, гальмуванні проходження Phe на травному та церебральному рівнях за допомогою використання нейтральних амінокислот, деградації Phe на рівні крові або відновити активність ПАУ на печінковому рівні. На сьогодні доступні методи лікування блакитного кольору. Процедури, що розробляються, мають зелений колір. Phe: фенілаланін, PAH: фенілаланін гідроксилаза; Фелімін: полімери, що захоплюють Фе; PAL: аміак-ліаза фенілаланіну.

Лікування

Метою лікування є підтримка рівня Ph у зонах метаболічного контролю відповідно до віку, щоб підтримувати нормальний харчовий статус, ріст та нейрокогнітивний розвиток у пацієнта. П'ять терапевтичних методів досягають цієї мети (Малюнок 3):

Зменшіть споживання фенілаланіну в їжі

Однак ця штучна дієта викликає проблеми з дотриманням пацієнтами, особливо в підлітковому та дорослому віці. Це також може бути джерелом харчових ризиків. Тому щорічний моніторинг важливий для всіх пацієнтів, незалежно від тяжкості їх гіперфенілаланінемії або незалежно від типу лікування [28].

Перешкоджають транспортуванню Phé на травному та мозковому рівні

Всмоктування та проходження Phé на рівнях травного та гематоенцефалічного бар'єрів залежать від амінокислотного транспортера (LAT1), загального для всіх нейтральних амінокислот [33]. Додавання нейтральних амінокислот до раціону конкурентно пригнічує всмоктування Phé з травного тракту, що призводить до зменшення його концентрації в крові. Це також призводить до зменшення внутрішньомозкового пасажу Phé [34]. Застосовуване у кількох країнах, таке лікування не доступне у Франції. Через недостатню кількість клінічних даних Європейський консенсус 2017 року не рекомендує використовувати його у ФКУ [6].

Погіршують Phé на рівні травлення

Інший спосіб лікування, який дозволив би уникнути обмежувальної дієти, - це факт викликання деградації Phe у травному тракті. Цей підхід мав би перевагу в руйнуванні харчових Phé, а також у результаті десквамації та деградації клітин ентероцитів (через катаболізм білка ентероцитів) і реабсорбується клітинами шлунково-кишкового тракту, сприяючи тим самим гіперфенілаланінемії у хворих ФКУ. Ця терапевтична модальність є предметом трьох проектів, які зараз розробляються. Вони використовують або фенілаланін-аміак-ліазу (PAL), рослинний фермент, який розщеплює фенілаланін до амонію та коричної кислоти, або пробіотик 4 (бактерії Кишкова паличка забезпечений ферментами, здатними розщеплювати Phe), або полімерами, здатними захоплювати Phe та елімінувати його через стілець. Перші два підходи в даний час є предметом досліджень фази I-II, третій все ще перебуває на стадії доклінічних досліджень (Таблиця I).

Терапевтичні методи, які зараз розробляються в ФКУ та інформація про яких доступна на веб-сайтах відповідних лабораторій.

Погіршує плазму Phe

Відновити активність печінкових ферментів

Найбільш фізіологічний терапевтичний шлях полягає у відновленні ферментативної активності, що погіршує Phe, дефіцитний на рівні печінки. Сапроптерин дигідрохлорид - це синтетична форма кофактора BH4, яка стимулює залишкову активність ПАУ та знижує рівень Phe у плазмі у чутливих пацієнтів [37]. Чутливість до екзогенного ВН4 залежить від генотипу пацієнта, і вважається, що приблизно 30% пацієнтів реагують на це лікування, головним чином, з помірною ФКУ. Це медикаментозне лікування може бути призначене в будь-якому віці та вагітним жінкам [8, 38, 39]. Критерієм, що дозволяє встановити статус реагуючого на лікування, є зниження рівня Phe у плазмі щонайменше на 30% після навантаження сапроптерину 20 мг/кг/добу [40]. Цей тест можна проводити в будь-якому віці, включаючи неонатальний період, після позитивного скринінгу ФКУ [38, 41]. Цей статус респондента повинен бути підтверджений значним збільшенням толерантності до Phé (щонайменше на 100%) порівняно з кількістю Phe, що вводиться під суворою дієтою [6, 28]. Отже, цей препарат дає можливість урізноманітнити раціон харчування або навіть припинити прийом замінників амінокислот у пацієнтів, які повністю реагують.

Наразі в ФКУ розробляються методи генної терапії та редагування геномів, такі як CRISPR/Cas9 (Таблиця I) [28, 42]. Ці методики, відновлюючи функцію ПАУ, представляли б найбільш фізіологічну модальність лікування ФКУ, оскільки вони дозволяли б подолати медикаментозне або дієтичне лікування. Включення до фаз I-II досліджень перших пацієнтів планується до 2020 року.

Еволюція хвороби

Прогресуючі ускладнення ФКУ з віком.

Нейрорадіологічні дослідження за допомогою МРТ (магнітно-резонансної томографії) виявили пошкодження білої речовини, зокрема в задніх перивентрикулярних областях [44, 45]. Ці пошкодження є оборотними після повернення до жорсткого метаболічного контролю. Їх патологічне значення не встановлено, оскільки вони були продемонстровані у пацієнтів з високим рівнем, але які, однак, не мали неврологічних симптомів. Інші дані можуть викликати занепокоєння щодо виникнення пізніх нейродегенеративних захворювань [46], але вони ще не спостерігались у літніх пацієнтів (50 років) та лікувались від народження. Виходячи з усіх цих елементів, міжнародні рекомендації рекомендують метаболічний контроль "протягом усього життя" з максимальним рівнем Phe у плазмі 600 мкмоль/л.

ФКУ та вагітність

Висновок

Фенілкетонурія - це метаболічне захворювання, яке піддається безлічі терапевтичних способів. Його патофізіологія добре відома, і той факт, що дефіцит ферменту локалізований лише в печінці, робить її моделлю вибору для генетичної терапії (генної терапії або редагування геному), яка зараз розробляється. Ці нові терапевтичні шляхи повинні дозволити пацієнтам з важким ураженням, для яких дотримання суворої дієти протягом усього життя дуже складно, уникнути шкідливих наслідків поганого метаболічного контролю.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.