Гіпокомплементарний синдром кропив’янки-васкуліту
Міждисциплінарний виклик
Гіпокомплементемічний синдром уртикарного васкуліту: міждисциплінарний виклик
Гроц, Вольфганг; Баба, Хідео А .; Беккер, Ян У .; Баумгдртель, Мартін В.
Кропив'янка - це судинна реакція шкіри з локалізованим збільшенням судинної проникності, яка клінічно проявляється у вигляді еритеми та утворення пшениці та супроводжується свербінням або печінням. Формування пшениці, як правило, є тимчасовим і триває від хвилин до кількох годин. Це слід відрізняти від терміна васкуліт уртикарії (УФ), незалежного суб’єкта захворювання, при якому уртикарні ураження, на відміну від звичайної кропив’янки, тривають більше 24 годин і заживають з коричневими залишками протягом процесу (1). Ушкодження шкіри зазвичай мають центральну червону пляму при діаскопії як ознаку основного васкуліту. Оскільки лейкоцитокластичний васкуліт змушує еритроцити виходити з судинної системи, гіперпігментація часто залишається після регресії уртикарного ураження. Натомість висипання гострої або хронічної кропив'янки повністю регресують протягом 24 годин (2).
Частота
Приблизно від 2 до 20% пацієнтів, які потрапляють до лікарні для діагностики хронічної кропив'янки, мають УФ. Гіпокомплементарний синдром васкуліту кропив'янки (HUVS) як важка системна форма УФ є рідкісним захворюванням. Точні цифри невідомі. У ретроспективному дослідженні одного центру 18% пацієнтів із підтвердженою біопсією УФ мали гіпокомплементарну форму (3). Захворювання вражає жінок частіше, ніж чоловіків (співвідношення 2: 1). Піком захворювання часто є 5-те десятиліття життя. HUVS також спостерігався у дітей (4).
Казуїстика
Упродовж шести місяців 72-річна пацієнтка страждала від пітливості вночі, втрати ваги, погіршення загального стану, уртикарних змін шкіри та рецидивуючих кон'юнктивітів. Широкий дерматологічний, гастроентерологічний, кардіологічний, гемато-онкологічний, ангіологічний та рентгенологічний діагноз не може звузити клінічну картину. Терапевтично антигістамінні препарати, триамцинолонові лосьйони та преднізолон (10 мг перорально) не мали успіху. Сильні спазми в животі та нудота призвели до госпіталізації.
Фізичний огляд показав уртикарний висип з частково коричневою гіперпігментацією на тулубі та кінцівках та кон’юнктивіт з обох сторін. Була незначна болючість при тиску в лівій нижній частині живота та епігастрії, а також артриті гомілковостопного суглоба (гомілковостопного суглоба) та п'ястно-фалангового суглоба (МКП) I, який спонтанно розсмоктувався через 24 години. Лабораторна хімія показала збільшення ШОЕ та СРБ, анемію, антинуклеарні антитіла, збільшені до 1: 1 280 - без виявлення дволанцюжкової ДНК-Ab, ENA або антифосфоліпід-Ab - але слабо позитивні змішані кріоглобуліни без моноклональних компонентів, сильно знижені рівні комплементу а також підвищений онкомаркер CA125. Ізольована клубочкова гематурія існувала в осаді сечі.
Монотерапія 2 г мофетилу мукофенолату в короткочасній комбінації з 50 мг преднізолону швидко призвела до повної ремісії, що тривала протягом 24 місяців, і що цікаво, рівень пухлинного маркера нормалізувався під час лікування васкуліту.
УФ являє собою континуум захворювання, небезпечним для життя кінцем є синдром гіпокомплементарно-гемічної кропив'янки-васкуліту (HUVS). Спектр захворювань на УФ включає легку форму захворювання з чітким уртикарним висипом і незначними або відсутністю будь-яких системних проявів без гіпокомплементемії (Малюнок 1а jpg ppt) різні спеціальні форми: синдром AHA (21), синдром Шніцлера (20), синдром Когана (19), синдром Макла-Веллса (18), (Графа 2 gif ppt) Системний васкуліт, що загрожує життю, з гіпокомплементемією та лише незначними уртикарними шкірними змінами у значенні HUVS (6).
HUVS також був названий синдромом Макдаффі (7) після одного з перших, хто описав його. Деякі автори відмовляються від терміну синдром і віддають перевагу терміну УФ. Щоб відрізнити системне захворювання від чисто шкірного прояву УФ, затвердилася термінологія HUVS для системної клінічної картини, якої автори також дотримуються.
Органний прояв
Гіпокомплементарний синдром кропив'янки-васкуліту є специфічним аутоімунним захворюванням із ураженням шкіри, суглобів, нирок та шлунково-кишкового тракту у вигляді васкуліту та полісерозиту, рідше інших систем органів.
Ураження шкіри
На відміну від інших форм кропив'янки, причиною флуоресценції шкіри при васкулінах кропив'янки є лейкоцитокластичний васкуліт. Уртикарні ураження відрізняються від звичайної кропив'янки тим, що круги зберігаються довше 24 годин і стихають з коричневими залишками (Таблиця 1 gif ppt).
Якщо васкуліт вражає також глибоко розташовані судини, також може виникнути набряк Квінке. Імуногістохімічно відкладення імуноглобуліну та комплементу можна виявити в кровоносних судинах пацієнта або на ендотелії, що виявляється разом із васкулітом і у пацієнтів із системним червоним вовчаком, але тут зазвичай уздовж базальної мембрани (так звана вовчакова смуга) (4).
Залучення суглобів
Артралгія та артрит є найпоширенішими системними проявами HUVS. Біль у суглобах мігрує і часто носить тимчасовий характер. Уражаються лікті, зап’ястя, коліна і щиколотки. Можливі деформації суглобів, але тоді також задіяні клапани серця (8).
Ураження нирок
Ураження нирок часто є легким, але це також може призвести до необхідності діалізу (9). Часто виявляються протеїнурія та гематурія з ознаками акантоцитів (нефритового осаду) показує гістологічно як мембранний, мембранопроліферативний або внутрішньо- та екстракапілярний гломерулонефрит. У цій ситуації біопсія нирки потрібна лише при протеїнурії (> 1 г/добу) та при гострій або хронічно прогресуючій нирковій недостатності. Ураження нирок виявляється більш важким у дітей (10, 11).
Ураження легенів
Ураження легенів пов'язане з задишкою, кашлем, кровохарканням, плевральним випотом та хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) і є найпоширенішою причиною смертності при гіпокомплементарному синдромі кропив'янки та васкуліту. Ураження легенів важче у курців (3).
Залучення шлунково-кишкового тракту
Близько 30% пацієнтів мають шлунково-кишкові симптоми з болем, нудотою, блювотою, діареєю, можливо також асцитом у контексті серозиту, гепатомегалії та спленомегалії (12).
Подальше ураження органів
Ураження очей спостерігається у вигляді увеїту, епісклериту, а також кон’юнктивіту. Крім того, час від часу беруть участь серце і нерви (Таблиця 2 gif ppt).
Патофізіологія
Хоча ще не повністю зрозумілий, наступний каскад видається можливим. Антитіла IgG проти колагеноподібної області C1q утворюють імунні комплекси і запускають каскад. Ці антитіла до C1q та імунні комплекси також регулярно виявляються у плазмі пацієнтів з HUVS (13). Імунні комплекси активують класичний шлях комплементу в кровоносних судинах та навколо них. Продукти комплементу призводять до дегрануляції тучних клітин. Речовини, що виділяються в процесі, підвищують проникність судин при кропив'янці та/або ангіоневротичному набряку (14) і призводять до гістологічних ознак лейкоцитокластичного васкуліту у значенні реакції типу III згідно з Coombs and Gell.
Цікаво, що аутоантитіла проти C1q також були виявлені при захворюваннях легенів. Ці антитіла можуть перехресно реагувати з поверхнево-активною речовиною і, таким чином, бути відповідальними за участь легенів у HUVS (15, 16).
діагностика
На додаток до хронічної уртикарної висипки, наріжним каменем діагностики УФ є виявлення лейкоцитокластичного васкуліту в біопсії шкіри (17). Сюди входять лейкоцитокластична реакція, руйнування судинної стінки та відкладення фібриногену. В імуногістохімії імунні комплекси та комплементи повинні бути помітні в судинах. Чим важче знахідка, тим сильніше виражений периваскулярний нейтрофільний інфільтрат (Малюнок 2а jpg ppt).
Для діагностики HUVS, на додаток до типових шкірних висолів, повинні бути присутніми низькі рівні комплементу. Усі пацієнти мають надзвичайно низький рівень C1q. Активуючи класичний шлях комплементу, комплементи С3 і С4 майже завжди значно зменшуються. Зазвичай виявляють антитіло C1q, але воно не є специфічним для гіпокомплементарного синдрому кропив'янки та васкуліту (13) (Графа 3 gif ppt). Тяжкість захворювання можна оцінити на додаток до клінічного вигляду за ступенем депресії комплементу.
Залежно від ураженості органів, необхідно проводити подальші обстеження, такі як УЗД черевної порожнини, ехокардіографія, рентгенологічне дослідження органів грудної клітки та функції легенів.
Для визначення ураження нирок слід провести дослідження сечі з мікроскопією, кількісну оцінку білка та, при необхідності, аналіз білка. При виявленні нефритичного синдрому слід розглянути можливість біопсії нирки.
визначення
Критерії, що призводять до діагностики, були визначені Шварцем (5) у 1982 р. (Графа 1 gif ppt).
Ангіоневротичний набряк, обструктивна хвороба легенів або різні неврологічні дані також можуть бути присутніми, але вони не вказані як вторинні критерії.
Критеріями виключення для синдрому гіпокомплементарної кропив'янки-васкуліту є постійно помітно підвищений рівень кріоглобулінів та відповідні симптоми первинної або вторинної кріоглобулінемії, двотипове ДНК-антитіло з високим титром, знижений рівень інгібітора С1-естерази або вроджений дефіцит комплементу.
Диференціальна діагностика
Якщо є кропив’янка, спочатку слід розрізнити гостру та хронічну кропив’янку. Хронічна кропив'янка присутня, коли перебіг захворювання (хронічно рецидивуючий або хронічно безперервний) сягає шести і більше тижнів. Якщо є хронічна кропив'янка, це необхідно вивчити на другому етапі за допомогою аутологічного тесту на сироватку крові, пошуку інфекції, псевдоалергенної дієти з харчовими провокаційними тестами або тесту RAST. Спроба відміни наркотиків або пошук пухлини необхідні для диференціації аутореактивної, асоційованої з інфекцією, непереносимості, алергічної або паранеопластичної хронічної кропив'янки (1).
Як особлива форма хронічної кропив'янки, кропив'янковий васкуліт вимагає біопсії шкіри з ознаками лейкоцитокластичного васкуліту та периваскулярного нейтрофільного інфільтрату. Якщо є УФ, слід пояснити, чи є воно ізольованим або як частина синдрому.
При синдромі Макла-Веллса спостерігається генна мутація гена NLRP3 у хромосомі 1q44, яка кодує білок кріопірин. Фізіологічно цей білок активується у разі небезпеки і призводить до вивільнення інтерлейкіну 1. Цілком можливо, що мутований білок не може бути вчасно інактивований, тому виникають надмірні реакції.
Клінічно, крім УФ, у пацієнтів спостерігаються періодичні гарячкові стани з болями в суглобах, прогресуючим погіршенням слуху та вторинним амілоїдозом амілоїдозу А із ураженням нирок з інтервалом у кілька тижнів (18).
Синдром Когана переважно вражає молодих людей у третьому десятилітті життя. Після зараження реовірусом III антитіла проти білка серцевини вірусу можуть перехресно реагувати з внутрішнім вухом та оком. Клінічно у пацієнтів спостерігається картина, схожа на хворобу Меньєра, із нападами запаморочення та погіршення слуху, а також інтерстиціальним кератитом із почервонінням очей, болем в очах та порушенням зору (19).
При синдромі Шніцлера УФ поєднується з моноклональною гаммапатією IgM. Клінічно, крім періодичних нападів лихоманки, пацієнти виявляють біль у кістках, гіперостоз та артралгію. Лімфопроліферативне захворювання не може бути доведено. Патогенез та роль IgM невідомі (20).
У синдромі AHA ("артрит, кропив'янка та набряк Квінке") є як УФ, так і набряк Квінке (21). Інгібітор естерази С1 малопомітний за своєю концентрацією та функцією. Про причину синдрому AHA відомо мало.
Якщо вищезазначені синдромічні захворювання виключити та спостерігатись гіпокомплементемія, УФ прийняла важкий перебіг через ураження багатоорганів, і тепер її слід диференціювати від системної червоної вовчака (СЧВ) та змішаної кріоглобулінемії (22) при диференціальному діагнозі. У своїй активній формі всі три захворювання, як правило, пов’язані з низьким рівнем комплементу та ураженням багатьох органів.
Диференціальна діагностика СЧВ буває складною, оскільки 50% пацієнтів з HUVS мають позитивні антинуклеарні антитіла і часто також відповідають деяким критеріям класифікації Американського коледжу ревматологів (Графа 4 gif ppt).
Проте представлений пацієнт виконував лише три з одинадцяти критеріїв ВКВ. І навпаки, СЧВ є причиною у 50% пацієнтів із підтвердженим УФ (3). Антитіла C1q також не є специфічними для HUVS і можуть виникати у третини пацієнтів з СЧВ (13).
На додаток до застосування критеріїв ACR, розрізнення часто можливо на основі дволанцюжкових антитіл до ДНК та клінічно провідних показників. Високі титри дволанцюжкових ДНК антитіл або виявлення СКВ-типового ЕНА говорять проти HUVS.
Синдром Шарпа, інший можливий диференціальний діагноз серед колагенозів, можна диференціювати шляхом виявлення антитіла U1-RNP.
Диференціально-діагностична демаркація HUVS від змішаної кріоглобулінемії III типу також показує перекриття, оскільки кріоглобуліни можуть виникати як епіфеномени як при ВКВ, так і при HUVS (22). Однак у випадку змішаної кріоглобулінемії типу II диференціація можлива шляхом виявлення моноклонального імуноглобуліну в кріопреципітаті та, як правило, вищої концентрації кріоглобуліну.
терапія
Лікування УФ та HUVS визначається тяжкістю захворювання. Оскільки спектр захворювання варіюється від простих УФ з ураженнями шкіри без гіпокомплементмії до HUVS із серйозною системною участю, терапевтичні можливості також широкі. Через рідкість захворювання доказова база є слабкою, а рекомендації ґрунтуються виключно на повідомленнях про випадки захворювання або менших серіях випадків.
Антигістамінні препарати є наріжним каменем терапії для пацієнтів із ураженням шкіри лише через УФ. Вони використовуються для симптоматичного контролю свербежу. Проте антигістамінних препаратів рідко буває достатньо, оскільки вони не контролюють утворення імунних комплексів, дуже пізно втручаються в каскад запалення і не можуть змінити перебіг захворювання (23).
Глюкокортикоїди (ГК) - це препарати, які найчастіше використовуються для лікування запалення та формування імунного комплексу. Доза коригується відповідно до тяжкості захворювання. У разі гіпокомплементемії пацієнти практично завжди потребують ГК спочатку. Через відомі побічні ефекти з ГК поєднувались численні інші імунодепресанти, включаючи метотрексат, азатіоприн, циклофосфамід, циклоспорин та мікофенолат мофетил, які, за спостереженнями робочої групи в Берліні (24), також надзвичайно успішно працювали у представленого пацієнта.
У випадку високоактивної клінічної картини також може бути використаний плазмаферез. Це надійно знижує імунні комплекси з кровообігу. Однак ефект лише тимчасовий, і симптоми з’являються через кілька днів, якщо вироблення антитіл C1q одночасно не блокується імунодепресантами.
Дапсон - це препарат, який також застосовувався в терапії HUVS. Через різну ступінь тяжкості захворювань значення терапії Дапсоном не є певним. Можливо, його можна використовувати як потрійну терапію ГК та імунодепресантом (25). Нові методи терапії успішно використовуються з використанням спеціальних форм УФ. Наприклад, при синдромі Шніцлера (21) та синдромі Макл-Веллса (18) про успішне використання антагоніста рецептора інтерлейкіну-1 анакінри неодноразово повідомлялося, хоча ритуксимаб із В-клітинними антитілами не має терапевтичної переваги (20).
Конфлікт інтересів
Автори заявляють, що не існує конфлікту інтересів у значенні керівних принципів Міжнародного комітету редакторів медичних журналів.
Рукопис, поданий 28 січня 2008 р., Перероблена версія прийнята 21 квітня 2009 р
Звернення до автора
Лікар. мед. Мартін В. Баумгртель
1. Медична клініка
Лікарня Св. Франциска
Гогенцоллернінг 72
48145 Мюнстер
Електронна адреса: [email protected]
Цитування: Dtsch Arztebl Int 2009; 106 (46): 756-63
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0756