Глюкокортикоїди; Ефекти; Фармакорама
Глюкокортикоїди, кортизол та синтетичні похідні, такі як преднізон, преднізолон, дексаметазон, бетаметазон, діють переважно на ядерному рівні, це геномні ефекти .
Ці молекули потрапляють у цитоплазму клітин-мішеней, зв’язуються з конформаційно-мінливим цитоплазматичним білком, який називається рецептором, і утворений таким чином гормон-рецепторний комплекс потрапляє в ядро, де як димер модулює регуляторну активність ДНК, яка називається GRE (глюкокортикоїд-відповідь елементи) для збільшення або зменшення транскрипції, тобто синтезу інформаційних РНК та відповідних білків. Насправді глюкокортикоїди взаємодіють зі своїм рецептором, коли він знаходиться в певному конформаційному стані, який існує, коли він зв’язаний з білками hsp 90 та hsp 70 (білок теплового шоку).
Глюкокортикоїдно-рецепторний комплекс, що утворюється в цитоплазмі, також нейтралізує активатор NF-k B (ядерний фактор-k B) транскрипції генів у походження прозапальних молекул (TNF-a, інтерлейкіни 1 і 2, циклооксигеназа 2) та адгезію фактори, ICAM (молекула міжклітинної адгезії).
Крім того, глюкокортикоїди частково нейтралізують гетеродимерний білок AP-1 (активатор-білок-1), утворений з білків Fos та Jun, який активізує транскрипцію декількох генів, що беруть участь у синтезі прозапальних білків.
За цими механізмами глюкокортикоїди:
- збільшити синтез внутрішньоклітинних білків, таких як ліпокортин або ліпомодулін, класифіковані як анексини, що інгібує фосфоліпазу А 2, відповідальну за вивільнення арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідів. Зниження вільної арахідонової кислоти зменшує синтез простагландинів, тромбоксанів, лейкотрієнів, ПАФ, що принаймні частково пояснює їх протизапальні властивості.
- знижують синтез TNF (фактор некрозу пухлини), інтерлейкіну I, t-PA (тканинний активатор плазміногену), циклооксигеназ, NO-синтаз.
- збільшити синтез металотіоїнів, білків, багатих цистеїном, присутніх в таких органах, як печінка, нирки, а також мозок і які елективно зв'язують метали, такі як цинк та мідь, але біологічна роль яких ще повинна бути з'ясована.
- збільшити синтез різних ферментів, тирозин-амінотрансферази, глутаміну-синтетази та гліцерофосфат-дегідрогенази, наприклад.
Ці молекулярні ефекти лежать в основі їх фармакологічних властивостей, відомих давно: