Глюкокортикоїди - знання спеціалістів

Глюкокортикоїди - це гормони надниркових залоз, які допомагають організму забезпечувати енергією та діють як гормони стресу. Вони застосовуються терапевтично при алергічних захворюваннях та для імуносупресії.

→ Ми повідомляємо вас про новини на нашому веб-сайті через facebook!

освіта

Глюкокортикоїди виробляються з холестерину в корі надниркових залоз. Оскільки наднирники навряд чи можуть зберігати глюкокортикоїди, синтез повинен відбуватися швидко, якщо це необхідно. Він регулюється АКТГ (адренокортикотропним гормоном) з гіпофіза, який, у свою чергу, індукується ХНН (кортикотропін-релізинг-фактор) з гіпоталамуса. Зворотній зв'язок глюкокортикоїдів пригнічує вироблення ХПН та АКТГ. Вироблення глюкокортикоїдів піддається циркадному ритму і є найвищим у ранні ранкові години. З точки зору еволюції, він служить запобіжним запасом глюкози та енергії для початку дня.

Загальні ефекти

Вплив глюкокортикоїдів різноманітний. Вони надають розщеплюючий білок ефект у периферичних тканинах. Отримані амінокислоти досягають печінки і там - знову ж таки під дією глюкокортикоїдів - все більше перетворюються в глюкозу, яка використовується для виробництва енергії. Надлишок глюкози може призвести до розвитку стероїдного діабету. Таким чином, глюкокортикоїди забезпечують організм енергією за рахунок власного білка. Їх біологічна роль може полягати в забезпеченні виживання в часи голоду.

Білковий катаболічний ефект у периферичних тканинах має багато ефектів. Важливе значення має міопатія, втрата кісткової маси та зменшення синтезу білка в лімфоїдної тканини з імунодепресивними наслідками.

Механізми дії

Ефект через геномну відповідь (основний ефект)

Глюкокортикоїдний ефект переважно опосередковується через плазматичний рецептор. Етерифікація в положенні 21 запобігає зв'язуванню (проліки).

Якщо відносний зв’язок 100 встановлений для дексаметазону, тоді окремі гормони мають наступні відносні значення Міцність зв’язку:

Флутиказон 1800

Беклометазон монопропіонат 1022

Будесонід 935

Тріамцинолон ацетонід 190

Дексаметазон 100

Дексаметазон-21-ацетат 0 (проліки)

Беклометазон 59

Метилпреднізолон 42

Метипреднізолон-21-ацетат 0 (проліки)

Преднізолон 16

Гідрокортизон (кортизол) 9

Триамцинолон 21 ацетат 0 (проліки)

Відносне спорідненість рецепторів дуже добре відображає відносну місцеву активність окремих речовин. Цитоплазматичні рецептори регулюються до 40-70% глюкокортикоїдами, завдяки чому ефективність знижується.

Рецептор пов'язаний з білком теплового шоку. Коли глюкокортикоїд зв’язаний, відбувається конформаційна зміна, яка призводить до розщеплення білка теплового шоку. Рецепторно-глюкокортикоїдний комплекс транспортується в ядро у вигляді димера разом з другим таким комплексом і зв'язується з ДНК, що викликає геномну відповідь.

A Стійкість до глюкокортикоїдів закінчено

Мутації рецепторів,

зменшення кількості рецепторів і

знижена регуляція рецепторів

пояснив. Можуть бути генетичні відмінності. Іноді бувають пацієнти, які отримують глюкокортикоїди, які погано реагують через резистентність.

Ефект через негеномну відповідь

Очевидно, існує плазматичний рецептор глюкокортикоїдів, який не опосередковує геномні відповіді. Сюди входять модуляція фосфорилювання, приплив іонів кальцію, зниження продукції АКТГ та прямий вплив на метаболізм простагландинів та лейкотрієну. Оскільки вони не геномно опосередковані, ці впливи є дуже швидкими реакціями.

Мембранний рецептор

Існують також, ймовірно, мембранно-зв’язані глюкокортикоїдні рецептори z. Б. в мембрані клітин печінки, мозку та лімфоцитах. Їх функція невідома.

Нерецепторно-опосередкований мембранний ефект

Високі дози глюкокортикоїдів мають мембраностабілізуючий ефект, який, як кажуть, є неспецифічним (тест: захист від гемолізу). Застосовується при лікуванні реакцій відторгнення після трансплантації.

Спеціальний вплив на запальні клітини

Вплив на нейтрофіли

Нейтрофільні гранулоцити притягуються медіаторами запалення, залишають кров і мігрують у вогнище запалення. Там вони вивільняють протеази (катепсин, еластазу та ін.) І спричиняють збільшення активних форм кисню, які сприяють пошкодженню тканин. Глюкокортикоїди викликають посилене вивільнення гранулоцитів з кісткового мозку, але вони також пригнічують інфільтрацію тканин. Це інгібування опосередковується порушенням прилипання гранулоцитів до судинної стінки (шляхом інгібування утворення молекул адгезії, таких як ELAM 1 та ICAM 1), та інгібуванням прозапальних інтерлейкінів (особливо інгібуванням утворення IL-8).

Вплив на еозинофільні гранулоцити

Еозинофільні гранулоцити (еозинофіли, EOS) виділяють токсичні речовини, такі як «основний основний білок» або «еозинофільний катіонний білок», в областях запалення. Глюкокортикоїди зменшують кількість ЕОС у крові та тканинах та інгібують вивільнення цих токсинів (дегрануляція). Ефект частково опосередковується через інгібування продукції IL-1, оскільки цей інтерлейкін частково відповідає за утворення молекул адгезії.

Вплив на базофільні гранулоцити

Базофільні гранулоцити містять медіатори запалення, такі як гістамін, серотонін, TNF-альфа та PAF (фактор, що активує тромбоцити), а також простагландини та лейкотрієни у своїх гранулах. Вони вивільняються (можливо, в основному опосередковані IgE) і посилюють запальний каскад. Глюкокортикоїди зменшують кількість тучних клітин і пригнічують їх дегрануляцію.

Вплив на лімфоцити та плазматичні клітини

Т-лімфоцити виробляють тканинні медіатори, які можуть спричинити пошкодження клітин. До них належать фактор некрозу пухлини (TNF-альфа) та інтерферон-гамма. В-лімфоцити продукують імуноглобуліни, які беруть участь в імунологічних реакціях. Глюкокортикоїди швидко і на короткий час (через 1 до 24 годин) зменшують кількість лімфоцитів. Це пов’язано з міграцією лімфоцитів у лімфатичні вузли, селезінку та кістковий мозок. Можливо, причиною є інгібуючий вплив глюкокортикоїдів на утворення L-селектину на циркулюючі лімфоцити та на саму форму лімфоцитів.Глюкокортикоїди багато в чому зменшують вироблення інтерлейкіну.

Вплив на макрофаги

Макрофаги виявляються в зонах запалення, наприклад, в гранульомах (як при хворобі Крона), і там вони виробляють медіатори запалення. Сюди входять кисневі радикали, протеази, лейкотрієни та цитокіни. Взаємодія клітина-клітина (опосередкована молекулами клітинної адгезії) має велике значення. Глюкокортикоїди спричиняють значне зменшення імміграції макрофагів у тканину та зменшення адгезії клітинних клітин та утворення медіаторів, таких як цитокіни. Тим самим ви протидієте запальній реакції.

Вплив на ендотеліальні клітини

Ендотеліальні клітини утворюють молекули адгезії після індукції цитокінами, такими як. B. IL1, TNF-альфа, GM-CSF та IFN-гамма. Це є передумовою для міграції клітин запалення з кровотоку в тканину. Глюкокортикоїди пригнічують утворення цих цитокінів і, отже, міграцію запальних клітин. Крім того, вони запобігають збільшенню проникності, яку викликають бактеріальні токсини та гістамін (з тучних клітин).

Показання до терапії

Глюкокортикоїди застосовуються терапевтично при широкому спектрі захворювань та захворювань. Це включає

Аутоімунні захворювання (такі як аутоімунний гепатит, червоний вовчак, ревматоїдний артрит, аутоімунна гемолітична анемія, васкуліт)

Хвороби з аутоімунологічними аспектами (такі як хвороба Крона, виразковий коліт)

алергічно-гіперергічні реакції (такі як зовнішня астма, анафілактичний шок)

абсолютна надниркова недостатність (аутоімунна, туберкульозна, з метастазами в надниркових залозах, синдром Аддісона, синдром Конна)

відносна недостатність надниркових залоз (як іноді при важких розладах споживання)

Ущільнення судин та знезараження (як при деяких формах набряку мозку або ангіоневротичного набряку)

Побічні ефекти та ускладнення

Побічні ефекти та можливі ускладнення терапії глюкокортикоїдами включають

а) небажані негайні наслідки, такі як

вугрі

Виразка шлунку (анамнез шлунка перед терапією!)

Сприйнятливість до інфекції (наприклад, грибкові інфекції, молочниця, атакуючий бактеріальний ендокардит із клапаном вітії серця)

внутрішнє неспокій, безсоння, психічні розлади тощо, внутрішнє збудження та депресія

"Психоз кортизону" (не залежить від дози, але рідко, але важливий через потенційно небезпечні психотичні реакції)

Стимуляція апетиту

Гіпокаліємія

б) небажані ефекти тривалого прийому ліків, такі як

Збільшення ваги при перерозподілі жиру (шия, пухкі щоки), медикаментозна хвороба Кушинга (поріг Кушинга дози між 10 і 15 мг преднізолону)

Стриї на черевній стінці

Втрата кісток (остеопороз, ризик переломів)

Міопатія (м’язова слабкість і дискомфорт)

тонка шкірка, схожа на пергамент

Схильність до підшкірних шкірних кровотеч, ламкість судин

Кришталик і помутніння склоподібного тіла в очах (потрібні офтальмологічні перевірки!)

Ці побічні ефекти та ускладнення виникають лише в обмеженому відсотку. Пацієнтів, які мають особливий ризик особливих ускладнень, передбачити неможливо (як і тих, хто не реагує належним чином на кортикоїди через стійкість) і не може бути відфільтрований перед терапією.

Це одне хороший анамнез в яких, наприклад, виникають шлункові ускладнення, фактори ризику остеопенії, спеціальні психологічні реакції та будь-яка попередня терапія кортизоном. Пацієнтів слід інформувати про можливі побічні ефекти; ви повинні негайно повідомити лікаря про будь-які відхилення. Як запобіжний захід, офтальмологічний огляд слід проводити до або на початку запланованої тривалої терапії. При застосуванні більш високих доз кортикостероїдів слід проводити захист шлунку (можливо, це не обов’язково для кожного пацієнта і вирішується в кожному конкретному випадку) Чорний стілець (смолистий стілець) свідчить про шлункову кровотечу і, отже, про виразку кортизону (уточнення за допомогою ендоскопії). Порожнину рота потрібно регулярно перевіряти на наявність молочниці. При тривалій терапії глюкокортикоїдами У деяких пацієнтів необхідно враховувати профілактику остеопорозу (наприклад, вітамін D + кальцій). У будь-якому випадку завжди слід розглядати терапевтичну альтернативу (наприклад, комбінацію з азатіоприном або циклофосфамідом для збереження кортизону).