Хірургічна терапія метастазів у печінку при колоректальному раку
Хірургічне лікування метастазів у печінку при колоректальній карциномі
Нойман, Ульф Пітер; Нойгаус, Пітер; Зеехофер, Даніель
Передумови: Печінкова метастатична колоректальна карцинома довгий час вважалася невиліковною хворобою. Досягнення хірургічної терапії для цих пацієнтів призвело до значного поліпшення прогнозу. Спочатку прооперували лише пацієнтів з обмеженим пухлинним навантаженням на печінку (5 см, позапечінковий прояв пухлини або безрезекційний край резекції 5 см, які були вилікувані адекватною хірургічною терапією, як нещодавно показав аналіз Tomlinson et al. (102). З 102 пацієнтів З періодом безпухлинного спостереження більше 10 років після резекції метастазів у колоректальну печінку рецидив пізніше 10 років розвинувся лише у одного пацієнта.
Періопераційні ускладнення
Резекції печінки зараз проводяться безпечно та ефективно. Смертність після резекції печінки до 1990 р. Становила близько 5 відсотків, тоді як новітні дослідження регулярно фіксують значення від 1 до 2 відсотків (3). Це зниження періопераційної летальності досягається, незважаючи на все більш масштабні резекції печінки.
Віддалені результати резекцій печінки
Після резекції колоректальних метастазів у печінку при відповідному відборі пацієнта досягається 5-річна виживаність понад 40 відсотків (5, 6, 8, 9, e6, e9, e19 - e22). Особливо це стосується пацієнтів, які нещодавно були оперовані (графічний gif ppt). До двох третин пацієнтів розвивається рецидив пухлини, що, у свою чергу, вражає печінку в половині випадків (e23). Фонг та ін. показав в одній з найбільших серій із 1001 пацієнтом, що не тільки пацієнти з резекцією R0 отримують вигоду від операції з 5-річною виживаністю 37 відсотків, але і після резекції R1, тобто резекції мікроскопічного переднього краю Пухлина до 20 відсотків пацієнтів через 5 років після операції все ще жива.
Прогностичні параметри
Є багато балів прогнозу (Таблиця 1 gif ppt), які призначені для прогнозування ризику рецидиву або довготривалого виживання після резекції печінки на основі параметрів, що збираються до операції. Три найбільш часто використовувані бальні системи в хірургії печінки - це системи Нордлінгера, Фонга та Івацукі (2, 9, e24). Навіть якщо вони відрізняються за окремими параметрами, загальним для всіх балів є те, що якщо є кілька факторів ризику, тобто низький бал, ризик рецидиву є низьким, тоді як за наявності всіх факторів ризику прогнозована довготривала виживаність становить менше 10 відсотків. Жоден з передопераційно відомих передопераційних прогностичних параметрів не дозволяє надійно ідентифікувати пацієнтів, яким не вигідна хірургічна терапія. Вирішальним прогностичним фактором, що підтверджується у всіх дослідженнях, є безпухлинна лінія резекції (10, 11, e25, e26).
Повторні резекції печінки при рецидивах
Рецидиви після резекції колоректальних метастазів у печінку трапляються до 60 відсотків випадків. Приблизно половина цього проявляється знову в печінці (12, e23, e27, e28). Як правило, якщо існує ймовірність лікувальної резекції, це також слід враховувати у разі рецидиву. Післяопераційна смертність та захворюваність при відновленні резекції печінки в досвідчених центрах не вища, ніж при первинній операції.
У дослідженні повторних втручань у 94 пацієнтів з рецидивуючими метастазами в колоректальну печінку виживання через 5 років становило 38 відсотків (12). Якщо можлива повна резекція пухлини, хірургічне втручання також показано пацієнтам з рецидивом колоректальних метастазів (рисунок 1).
Стратегії збільшення частки працездатних метастазів
В даний час лише близько 10-20 відсотків пацієнтів з метастазами в колоректальну печінку навіть мають право на хірургічне лікування. Через анатомічне розташування метастазів, обмежену функцію решток залишків печінки та загальний стан пацієнта, варіанти резекції часто обмежені. Для того, щоб мати можливість оперувати більшу кількість пацієнтів, були розроблені різні стратегії.
Передопераційна хіміотерапія (скорочення)
Якщо колоректальні метастази в печінку не піддаються резектації, показана системна хіміотерапія. Близько 20 відсотків метастазів реагують на схему з 5-фторурацилом (5-FU) та фолієвою кислотою (4). У поєднанні з новими препаратами, такими як оксаліплатин або іринотекан (CPT-11), частота відповіді зростає до 60 відсотків (e29). Компіляція відповідних досліджень про "зниження стадії" колоректальних метастазів у печінку Фольпрехтом та співавт. показав, що показники резекції корелюють із частотою відповіді (4).
Перша велика серія про це була опублікована в 1996 р. Бісмутом та ін. (13) та оновлений у наступні роки (14, e30). П'ятирічна виживаність становила 40 відсотків (95-відсотковий довірчий інтервал: 33 - 68 відсотків) і, таким чином, була порівнянна з такою у пацієнтів з переважно резектабельними метастазами в печінку.
Подальші дослідження та ретроспективний аналіз наведені в Таблиця 2 (gif ppt). Основним руйнівним фактором у попередніх дослідженнях неоад'ювантної хіміотерапії є відбір пацієнтів. У проспективних дослідженнях у пацієнтів з метастазами, обмеженими в печінку, критерії визначення нерезектабельності відрізняються не тільки, вони часто погано визначені. Аргументом проти використання неоад'ювантних стратегій в першу чергу резектабельних метастазів у печінку є те, що всі сучасні хіміотерапевтичні засоби мають гепатотоксичні побічні ефекти. Оксаліплатин може призвести до синусоїдальної обструкції (“синя печінка”), а іринотекан може спричинити стеатоз печінки або стеатогепатит (e31 - e34). Ці зміни пов'язані зі значним збільшенням періопераційних ускладнень і, згідно з аналізом Vauthey et al. також зі значно збільшеною 90-денною смертністю після попередньої терапії іринотеканом (15).
Емболізація ворітної вени
Іноді один або кілька метастазів є технічно резектабельними, але резекція неможлива через недостатній обсяг залишкової залишкової печінки. Щоб мінімізувати ризик післяопераційної недостатності печінки, селективна емболізація ворітної вени або лігування гілки ворітної вени печінки, що несе пухлину, може спричинити іпсилатеральну атрофію та контралатеральну гіпертрофію. Завжди слід враховувати емболізацію портальної вени, якщо залишок печінки становить менше 30 відсотків від нормального об’єму печінки, і принаймні два суміжні сегменти печінки не задіяні. З хірургічно-технічних причин лівобічні сегменти печінки 2 і 3 особливо підходять для цієї процедури. У разі нециротичної печінки, емболізація ворітної вени може досягти від 40 до 60 відсотків гіпертрофії контралатеральної частки печінки. Дотепер остаточно не з’ясовано, чи прискорює гіпертрофічний стимул також ріст пухлинних вузликів (16, e35). Дані щодо захворюваності, смертності та довготривалого виживання порівнянні з даними стандартних резекцій печінки (16, е36 - е39).
Двоступеневі резекції
Іншим варіантом лікувальної резекції хворих з великими двобічними метастазами в колоректальній печінці є так звана двоступенева резекція печінки (17, e40 - e42). Для цього призначені пацієнти з двосторонніми метастазами в печінку, для яких повна резекція пухлини та поєднання з місцевою процедурою абляції спочатку не можуть бути виконані через ризик печінкової недостатності. Під час першої процедури видаляється значна частина пухлинного навантаження, а після регенерації тканини печінки видаляються залишилися пухлинні вузли. Рішення щодо того, чи слід проводити операцію в один або два етапи, залежить від залишкової маси та якості печінки (Малюнок 2 gif ppt) Друга операція зазвичай проводиться через три-чотири тижні та достатню гіпертрофію решти тканини печінки.
Місцева деструкція пухлини та гібридні процедури
Останнім часом для знищення пухлини in situ все частіше застосовують місцеві методи абляції, такі як кріотерапія або радіочастотна абляція (RFA). Найкраще вивчений метод - XRF. RFA може виконуватися через шкіру, лапароскопічно та хірургічно, і в даний час застосовується при пухлинах діаметром до 5 см.
Ленціоні та ін. нещодавно повідомлялося про багатоцентрове дослідження, в якому взяли участь 423 пацієнти із загальною кількістю 615 метахронічних уражень прямої кишки, які лікувались RFA. Середній розмір пухлини становив 2,7 см (18). У цій групі пацієнтів місцеве прогресування пухлини було виявлено у 25 відсотків пацієнтів, при цьому 1-, 3- та 5-річна виживаність становила 86 відсотків, 47 відсотків і 24 відсотки. Це відповідає даним Abdalla et al., Згідно з якими місцеве прогресування пухлини є більш вірогідним після RFA, ніж після хірургічної резекції (19, e43). RFA, як правило, асоціюється з низьким рівнем захворюваності та смертності. Оскільки в даний час відсутні перспективні дані щодо місцевих процедур абляції порівняно з лікувальною резекцією печінки, процедуру не можна рекомендувати як альтернативу резекції печінки, а як додатковий, додатковий інструмент для повного знищення пухлини у пацієнтів, які не підлягають R0, резектабельні досягти.
Нові критерії резектабельності
Виходячи з поточної ситуації дослідження, показання до резекції колоректальних метастазів у печінку біологічних та клінічних характеристик пухлини перенесли на новий критерій повної резекції внутрішньо- та позапечінкових пухлинних проявів.
Слід резекувати R0 резектабельні метастази в печінку, обмежені в печінку. Зважаючи на дедалі складнішу оцінку резектабельності, перед початком терапії кожен пацієнт із метастазами в товстій кишці повинен бути представлений хірургу, який має досвід гепатобіліарної хірургії. Для більш точної оцінки післяопераційної функції печінки може бути використана об'ємна томографія, яка може передбачити залишок тканини печінки з точністю до ± 10 відсотків.
Метастази, що підлягають регенерації, присутні, якщо виконуються наступні критерії:
• Виключення нерезектабельного позапечінкового прояву пухлини
• Паренхімна інфекція (5 см або ≥ 3 вузлики) досягла значно кращої виживаності, якщо вони отримували ад'ювантну хіміотерапію. Спільний аналіз дослідження FFCD, серед іншого, також досяг переваги для ад'ювантної терапії 5-FU, що демонструє позитивну тенденцію як для прогресування, так і для загальної виживаності (23). Ці дані є багатообіцяючими через субоптимальний режим хіміотерапії з сьогоднішньої точки зору і підтверджуються даними Parks et al. підтримується. У когортному аналізі 792 пацієнтів після резекції колоректальних метастазів у печінку ці автори змогли показати перевагу виживання за допомогою ад'ювантної терапії 5-FU (24). Медіана виживання становила 47 місяців проти 36 місяців.
Нордлінгер та ін. опублікував дані дослідження EORTC 40,983 цього року, яке порівнює неоад'ювантну терапію з FOLFOX (фолієва кислота, 5-FU, оксаліплатин) до та після резекції печінки лише з резекцією. В аналізі "намір лікувати" дослідження не змогло досягти мети покращення 3-річного виживання без прогресування захворювання у 182 пацієнтів у кожній групі. Виживання без пухлини становило 28,1% лише після операції та 35,4% у групі FOLFOX (25). Однак дослідження показало суттєво покращене 3-річне виживання без пухлин у всіх повністю оцінюваних пацієнтів. Дані про загальне виживання поки відсутні. Слід також зазначити, що післяопераційні ускладнення були збільшені в групі хіміотерапії, але без впливу на післяопераційну смертність.
В даний час автори вважають, що передопераційна хіміотерапія повинна бути зарезервована лише для пацієнтів із незначно резектабельними метастазами в печінці. Сюди входять пацієнти з вираженим пухлинним навантаженням із множинними метастазами в печінку та позапечінковими пухлинними проявами. Основою цих міркувань є хороша виживаність цих пацієнтів із спочатку нерезектабельними метастазами в печінку з високим навантаженням на пухлину, які резектабельні після зниження хіміотерапії.
висновок
Результати хірургічного втручання при метастазах колоректального раку значно покращились за останні роки. Це базується на досягненнях у візуалізації, в періопераційному та хірургічному лікуванні та на введенні потужних протоколів хіміотерапії. Клінікопатологічні фактори, такі як розмір пухлини, кількість вузликів пухлини та прояв позапечінкової пухлини, на сьогодні вже не є протипоказанням для резекції печінки. Основна увага приділяється необхідності досягнення повної резекції R0. Слід розглянути можливість супутньої хіміотерапії, особливо у пацієнтів з несприятливим профілем ризику. Концепції неоад'ювантної терапії зарезервовані для пацієнтів з маргінальними резектабельними метастазами. Нерезектабельність метастазів у печінку повинна з’ясувати хірург, який має досвід хірургічного втручання у метастази печінки.
Конфлікт інтересів
Професор Нойгаус отримав підтримку в навчанні, оплату лекцій та відшкодування витрат на проїзд від Merck, а також підтримку в навчанні та відшкодування витрат на поїздки від Roche.
П. Д. Зеехофер заявляє, що не існує конфлікту інтересів у значенні керівних принципів Міжнародного комітету редакторів медичних журналів.
Професор Нойгаус отримав підтримку на навчання та фінансові гранти на поїздки, конвенції та дослідження від Novartis, Astellas, Roche, Pfizer, Merck та Wyeth.
Дати рукопису
Взято: 16 січня 2009 р., Переглянута версія прийнята 21 липня 2009 р
Звернення до автора
Професор доктор мед. Ульф Пітер Нойман
Хірургічна клініка та поліклініка
Університетська клініка RWTH Аахен
Паувельштрассе 30
52074 Аахен
Електронна адреса: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Хірургічне лікування метастазів у печінку при колоректальній карциномі
Передумови: Колоректальна карцинома з метастазами в печінку довгий час вважалася невиліковною хворобою. Недавні досягнення хірургічного лікування значно покращили прогноз уражених пацієнтів. Спочатку хірургічне втручання проводилося лише у пацієнтів, у яких навантаження на пухлину печінки було невеликим (