Хворі на ALS моторні нейрони змінюють свій раціон харчування Внутрішня - від науки до здоров’я
Пацієнти з бічним аміотрофічним склерозом (БАС або хворобою Шарко) поступово втрачають використання м’язів після загибелі рухових нейронів, що їх іннервують. Співпраця між кількома командами Бордо щойно виявила метаболічні механізми, що дозволяють руховим нейронам тимчасово протистояти їх занепаду. Ці механізми пояснюють певні парадоксальні характеристики захворювання та відкривають нові шляхи терапевтичних досліджень.
Бічний аміотрофічний склероз (БАС) - серйозне нейродегенеративне захворювання, яке проявляється як прогресуючий параліч м’язів. Цей параліч виникає внаслідок загибелі рухових нейронів, які від головного до спинного та від спинного до м’язів передають нервові імпульси. Патофізіологічні механізми, що ініціюють і підтримують нейрональну дегенерацію, досі недостатньо вивчені. Вивчення генетичної форми захворювання, пов'язаної з мутацією гена SOD1, тим не менше відкрило шлях: білок, синтезований з цього мутованого гена, не буде правильно згортатися: він потім агрегуватиме в мітохондріях, енергетичних центрах клітин, спричиняючи їх дисфункцію з ембріональної стадії.
Глобальний підхід
"Багато досліджень свідчать про те, що мітохондрії беруть участь у ALS, а також у деяких нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера або Паркінсона, навіть при багатьох видах раку", - говорить Родріге Россіньол *. Щоб дізнатись більше, ми об'єднали дослідження того, як це працює, і глобальний аналіз метаболічних шляхів, щоб краще зрозуміти функції, що вражаються цим захворюванням. Ми провели цю роботу як на моторних нейронах миші з мутацією SOD1, так і на клітинах шкіри (фібробласти) пацієнтів, у яких походження ALS не Ідея цього дослідницького підходу полягає в тому, що, якщо в обох моделях будуть виявлені зміни, вони можуть відповідати центральним механізмам захворювання ".
Опублікована в березневому випуску Scientific Reports робота, проведена командою Родріге Россіньоль у співпраці з роботою Гвендаля Ле Массона ** та Бордоської довідкової лікарні, забезпечує краще розуміння біохімічних механізмів, що беруть участь у БАС. Дослідники справді показали, що структура мітохондрій аномальна в рухових нейронах мишей SOD1 і що ця аномалія супроводжується зниженням енергоефективності: кількість енергії, що виробляється клітинами, зменшується за однакового споживання кисню. Ця ситуація збільшує потребу в енергії рухових нейронів, і тоді застосовуються стратегії біоенергетичного виживання.
Пристосуватися, щоб затримати загибель рухового нейрона
Подивившись уважніше на рухові нейрони мишей SOD1, команда показала, що ці клітини різко збільшують вироблення енергії з жирних кислот. Цей метаболічний шлях справді є більш ефективним, ніж той, який використовує глюкозу. Потім окислення жирних кислот стає важливим для підтримання моторного нейрона в житті: якщо цей процес блокується, моторний нейрон гине, тоді як ця дія мало впливає на здоровий руховий нейрон.
Однак у медалі є і зворотний бік: такий спосіб виробництва енергії призводить до синтезу речовин, кетонових тіл, які є токсичними для клітини в надто великій кількості. Але знову ж таки, моторний нейрон адаптується, інгібуючи шлях виробництва кетонових тіл на користь альтернативного шляху, що призводить до синтезу холестерину. "Ми отримуємо цілісне зображення з ураженим руховим нейроном, який використовує жирні кислоти, щоб спробувати компенсувати зниження ефективності мітохондрій для виробництва енергії, а також модифікує трансформацію кінцевого продукту, яка в іншому випадку була б фатальною", резюмує Родріге Россіньоль.
Ця інтерпретація підтверджується нещодавніми дослідженнями, які показали наявність відкладень холестерину в рухових нейронах пацієнтів з БАС. Це також допомагає пояснити, чому гіперметаболізм, який спостерігається у деяких пацієнтів (парадоксально) пов'язаний із зменшенням виробництва енергії. "Результати нашої роботи ставлять під сумнів харчові стратегії, які іноді вважаються збільшенням виробництва енергії, наприклад, забезпечення кетонами, що перешкоджатиме адаптації мітохондрій".
В результаті цієї роботи фермент MTP (мітохондріальний трифункціональний білок; HADHA/B), який бере участь в окисленні жирних кислот і чиє виробництво зростає за двома моделями, що використовуються дослідниками, виявляється потенційним біомаркером для захворювання. Але перед тим, як дозволити ранню діагностику або моніторинг захворювання, його інтерес слід перевірити у більшої кількості пацієнтів. У той же час ці результати відкривають багато шляхів для досліджень, будь то виявлення молекул, здатних допомогти мітохондріям, або дослідження інших клітинних функцій, які ці дослідники також виявили зміненими при цій хворобі.
* Внутрішнє відділення 1211/Університет Бордо, Рідкі хвороби: Генетика та метаболізм, дисметаболізм та нейродегенерація команда: Енергетичний метаболізм, Бордо
** Внутрішнє відділення 1215/Університет Бордо, група з питань взаємодії з гліями та нейронами, Neurocentre Magendie, Бордо