Хвороба SNOF Refsum

Рефсумна хвороба

Heredopathia atactica polyneuritiformis

Рефсумна хвороба

Sigvald Refsum
Люб’язно надано родиною Refsum

Створення цієї сторінки було б неможливим без допомоги Професор Патрік Оббург (Лікарня Сен-Вінсент де Поль, Париж, Франція). Ми щиро дякуємо йому.

Визначення

Йдеться про a спадкове метаболічне захворювання, аутосомно-рецесивний, описаний у 1946 році норвежцем Сігвальд Бернхард Рефсум (1907-1991).

Це захворювання спричинене несправністюфермент розташований у пероксисоми які є внутрішньоклітинними органелами з різними функціями:

деградація H2O2, що виробляється оксидазами (антиоксидантна роль пероксисом),
біосинтез ефірно-зв’язаних фосфоліпідів (плазмалогенів),
і окислення довголанцюгових жирних кислот (GLA), дуже довгих ланцюгів жирних кислот (AGTLC) та розгалужених жирних кислот, в т.ч. фітанова кислота.

пероксисоми містять більше 60 ферментів і особливо багато в печінці та нирках, а також у центральній та периферичній нервовій системі, а також в сітківці.

Фітанова кислота є жирною кислотою, що міститься в їжі. Це відбувається головним чином від деградації хлорофілу. Він міститься в рослинах і продуктах рослинної їжі (м’ясо, молоко, масло).

Фітанова кислота

Фітанова кислота повинна регулярно розкладатися за допомогою ß-окислення, як і всі жирні кислоти, і ця деградація відбувається лише в пероксисомі (більшість жирних кислот розкладається в мітохондріях).

Спочатку фітанова кислота повинна бути активована в ефірі коферменту А (це фітаноїл КоА), але це не може бути β-окисленим безпосередньо. Фітаноїл КоА повинен бути гідроксильований до 2-гідрокси-фітаноїл-КоА ферментом, який називається фітаноїл-КоА гідроксилаза (PAHX або PHYH). Саме цього ферменту не вистачає Ресум для дорослих. Потім 2-гідрокси-фітаноїл-КоА перетворюється в пристанова кислота які потім можуть бути β-окислені в пероксисомі (рис. 1).

Рис. 1: Метаболізм фітанової кислоти

дефіцит діяльність PAHX причини а накопичення прогресуюча фітанова кислота (3,7,11,15-тетраметилгексадеканова кислота) у всіх органах тіла, але завдає шкоди головним чином сітківці, центральній нервовій системі (ЦНС) та периферичним нервам.

Існуєінші пероксисомні захворювання з накопиченням фітанової кислоти, але це завжди супроводжується накопиченням іншої жирної кислоти, пристанової кислоти та часто інших метаболітів:

1 °) дефіцит в альфа-метилацил-КоА-рацемаза . McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ. Новий дефект пероксисомної функції за участю пристанової кислоти: випадок. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, бер. 72 (3): 396-9

2 °) дефіцит другий фермент (D-біфункціональний білок) пероксисомного β-окислення LCFA викликає накопичення фітанової та пристанової кислоти та проміжних продуктів синтезу жовчних кислот. Цей дефіцит призводить до серйозних неврологічних пошкоджень від народження або перших місяців життя, що призводить до смерті у віці до 2 років.

3) генетичні захворювання Росії біогенез пероксисом заподіюють важкі неврологічні пошкодження від народження, але іноді проявляються лише у підлітковому або зрілому віці. Легкі форми цих хвороб у минулому описували як хворобу "дитячого рефсуму", оскільки першим виявленим метаболітом, який накопичується ненормально, була фітанова кислота. Ці захворювання клінічно, біохімічно та генетично повністю відрізняються від хвороби Refsum у дорослих.

Рис. 2: Дія рацемази альфа-метилацил-КоА

Генетична

Переважна більшість хвороб Refsum у дорослих викликані мутаціями гена PAHX локалізовані до 10pter-p11.2, і ці мутації змінюють ферментативну активність ферменту.

A меншість у пацієнтів з хворобою Рефсума немає мутації гена PAHX. Однак вони мають мутацію білка (наприклад, 7), який бере участь у біогенезі пероксисом. Цей білок є рецептором, що дозволяє ферментам, які мають тип PTS2 (Arg/Lys-Leu-X5-Gln/His-Leu), націлюючи мотив на поверхню пероксисом. Фітаноїл-КоА-гідроксилаза має саме цей мотив адресації PTS2. Якщо його рецептор (пероксин 7) мутує в цитозолі клітини, фермент PAHX не може бути націлений на пероксисому (рис. 3). Інші мутації гена PEX 7 призводять до клінічно абсолютно іншого захворювання (ризомелічна хрондродисплазія).

Рис. 3: Шаблон адресації PTS2

Клінічна

Клінічні ознаки цього захворювання починаються від 5 до 20 років. Часто існує велика варіабельність інтенсивності та дати появи кожного симптому, навіть серед пацієнтів однієї сім’ї.

Ми описуємо різні групи клінічних ознак:

=> пігментна ретинопатія,

=> мозочкова атаксія,

=> дистальна рухова симетрична полінейропатія,

=> а іноді

пірамідний синдром
дизартрія
аносмія
глухота
та ураження серця з порушеннями провідності.

Також іноді можуть спостерігатися шкірний іхтіоз та помірна епіфізарна дисплазія.

Кубітальний шторм
Латеро-згинання кисті у напрямку до ліктьового краю
Рефсумна хвороба

дозування плазми для постановки діагнозу використовується фітанова кислота. Це слід підтвердити вимірюванням окислення фітанової кислоти в фібробласти і пошук мутація гена PAHX. Важливо виключити інші пероксисомні захворювання, які іноді можуть давати подібний клінічний фенотип (дефіцит рацемази, відхилення в біогенезі пероксисом).

Лікування

На даний момент лікування генетичної аномалії не існує.

Ми маємо пропозиції для боротьби з тезауризмозом фітанової кислоти шляхом дієта відсутні рослинні продукти та їжа, що містить фітанову кислоту. Цю дієту дуже важко дотримуватися, і вона сама по собі мало впливає на хворобу. З іншого боку, його поєднання з плазмаферез завсідники зменшують значення іхтіозу та стабілізують нейропатію та ураження серця. Вплив цього лікування на пошкодження очей та глухоту менш вірогідний. Однак, швидше за все, чим раніше розпочато лікування, тим більша ймовірність його ефективності.

Дієта при хворобі рефсуму у дорослих

- відсутність червоного м’яса: куряча грудка
- нежирна риба
- 2 яйця на тиждень не більше
- морепродукти дозволені
- ніжки, рис
- тільки овочі, які ростуть під землею
- очищені і без кісточок плоди
- молочні: 0% жиру
- Маргарин типу "Золотий плід".

Дієта приблизно 70 г білка і 2700 калорій, обмежена вмістом фітанової кислоти.

Приклад розподілу протягом дня відповідно до ваших смаків та харчових звичок з достатнім споживанням калорій, щоб уникнути будь-якого катаболізму, що веде до ліполізу.

Сніданок:

1 солодка кава
1 рулет + варення або мед
1 або 2 склянки фруктового соку: апельсин, грейпфрут, лимон + цукор

Обід:

Салат з крудіте, заправлений соняшниковою олією (1 столова ложка)
М'ясо або риба (див. Список)
Картопля (або макарони або рис) + 1 столова ложка соняшникової олії
1 рулет (або _ багет)
Фрукти в сиропі
1 склянка підсолодженого фруктового соку

Смакувати:

1 рулет
1 компот + 1 сир з 0% жиру або 1 йогурт з 0% жиру + цукор
1 склянка підсолодженого фруктового соку або 1 дуже солодка кава

Вечір:

Така ж їжа, як обід із зайвими овочами.

Ввечері:

1 каша: 1 - 2 столові ложки кукурудзяного крохмалю для варіння в _ літрі знежиреного молока; коли кукурудзяний крохмаль звариться, додайте цукор та ароматизатор: екстракт карамелі, ванілі або фруктів.

Їжа суворо заборонено це переважно продукти, що містять жири, такі як:

- Жири з молока та молочних продуктів: сир, сир, цільномолочний йогурт або цільномолочні желатинові десерти або десерт на основі крем-фреш.
- Жири, що містяться в сушених або жирних фруктах: оливки, волоські горіхи, фундук, мигдаль, арахіс.
- Шоколад.
- М’ясо жуйних: яловичина, баранина, олень.
- Субпродукти, бекон.
- Жирна риба: блакитна риба. Приклади нежирної риби: окунь, хек, тріска, камбала, морський лящ, пікша, лимон, підошва, біля, промінь; черепашки (черепашки, мідії); каракатиці; краб; креветки.

Вважається, що походження фітанової кислоти та її попередника фітолу їжа понад 90%.

Стандартна дієта (сказати дуже важко, оскільки вміст цих 2 складових досліджено лише дуже мало) давала б в середньому 60 мг/день фітанової кислоти.

Вільний фітол добре засвоюється кишечником (від 60 до 90% прийнятої дози), з яких від 10 до 20% перетворюється у фітанову кислоту.

З іншого боку, фітол, пов’язаний з хлорофілом, що міститься в зелених овочах, значною мірою виводиться зі стільця.
Стандартна дієта забезпечувала б у середньому 2 мг/день вільного фітолу.

=> Коли виявлення хвороби, в той час як рівень фітанової кислоти в сироватці крові є максимальним (при серйозних рухових розладах) і залежно від відповідності пацієнта може бути встановлена дуже сувора дієта, яка не містить фітанової кислоти та/або фітолу (1-й етап).

Дієта - це рідка дієта, якої важко дотримуватись протягом дуже тривалих періодів, оскільки існує незначна різниця, і вона може більш-менш добре переноситися, що призводить до анорексії, блювоти або діареї. Але його мета:

- Швидко зменшити накопичення фітанової кислоти.

- Забезпечте достатню кількість калорій, щоб уникнути катаболізму, що веде до ліполізу.

- Уникайте періодів голодування, оскільки його прийматимуть через рівні проміжки часу протягом дня (у 4 або 5 доз).

Він складається наступним чином:

150 г сухого знежиреного молока.
30 г Альбурону або Гіперпротидину.
200 г декстрину Мальтоза або Калорін> склад на 2 літри
20 г кукурудзяної олії.

І даватимуть із розрахунку 2 або 2,5 літра на день

(див. добавки до вітамінів, мінералів та мікроелементів).

=> 2-й крок дієти полягає у повторному введенні фітанової кислоти (і вільного фітолу або пов’язаного з хлорофілом), але таким чином, щоб отримати дієту, яка забезпечує

Для цього складено різні списки продуктів харчування.

Список продуктів харчування дозвіл, за бажанням:

Знежирене молоко, йогурти з низьким вмістом жиру
Курка, індичка, кролик - нежирна риба (див. Список)
Яйця
Консервовані фрукти (не зелені фрукти)
Свіжий апельсин і свіжий грейпфрут, лимон
Буряк, морква, гриби, цибуля, ріпа, редис
Сочевиця
Соняшникова олія
Чай, безалкогольні напої, пиво, фруктова м’якоть, кава, вода, кола
Варення, желе, сиропи, патока, мед
Спеції, гірчиця

Список продуктів харчування заборонено (жири з молочних продуктів та м'ясо з жуйних тварин):

Незбиране молоко, згущене молоко
Йогурти, сир, вершки
Яловичина, баранина, субпродукти, жирна риба
Кукурудза, попкорн
Яблука, банани, смородина, виноград, ревінь, сухофрукти, горіхи
Всі зелені овочі
Рослинна олія, арахісова олія, масло, маргарин, бекон, сало
Шоколад, десерти
Свіжа зелень

Список продуктів харчування контрольований:

Продукти, що містять 1 мг фітанової кислоти

- Білий рис відварений 100 г.
- Спагеті варені 85 г.
- Хліб 60 г.
- Пластівці кукурудзяні 85 г.
- Рисові криспі 35 г.
- Цукрові листки 95 г.
- Веетабікс 65 г.
- Вершки знежирені молочні 120 г.
- Нут консервований 50 г.
- Картопля
- Каша 150 г.
- Чіпси 100 г.
- Смажене або соте 120 г.

Продукти, що містять 2 мг фітанової кислоти

Сир в ковші 100 г.
Телятина на повільному вогні 90 г.
Свинина на повільному вогні 50 г.
Шинка 40 г.
Тріска на грилі 50 г.
Копчена пікша 80 г.
Краб 40 г.
Біла консервована квасоля 70 г.
Нут консервований 100 г.

Список нежирної риби (рівень ліпідів

Генетичне консультування

Пацієнт із хворобою Refsum не має шансів передати хворобу своїм дітям, якщо інший з батьків не пов’язаний з родичем (спорідненість).

Батьки дітей, хворих на хворобу Refsum, мають 25% ризику мати інших дітей з такою ж хворобою.

A пренатальна діагностика може пропонуватися сім’ям, що перебувають у групі ризику.

Бібліографія

Янсен Г.А., Вандерс Р.Ж., Воткінс П.А., Михалік С.Дж. Дефіцит фітаноїл-коферменту А гідроксилази - ферментний дефект при захворюваннях Refsum N Engl J Med 1997 10 липня; 337 (2): 133-4

Янсен Г.А., Офман Р., Фердінандус С., Іджлст Л., Мюйзерс А.О., Скьельдал О.Х., Стокке О., Якобс С., Беслі Г.Т., Врат Дже. Хвороба Refsum зумовлена мутаціями гена гідроксилази фітаноїл-КоА Nat Genet 1997 жовт .; 17 (2): 190-3

Мастерс-Томас А, Бейлс Дж., Білліморія Дж. Д., Клеменс М.Є., Гібберд Ф.Б., Сторінка Н.Г. Heredopathia atactica polyneuritiformis (хвороба Рефсума): 1. Клінічні особливості та дієтичне управління J Hum Nutr 1980, серп. 34 (4): 245-50

Михалік С.Й., Моррелл Дж.К., Кім Д., Сакстедер К.А., Воткінс П.А., Гулд С.Дж. Ідентифікація PAHX, гена хвороби Refsum Nat Genet 1997 Oct; 17 (2): 185-9.

Mukherji M, Chien W, Kershaw NJ, Clifton IJ, Schofield CJ, Wierzbicki AS, Lloyd MD. Аналіз структурно-функціональних мутацій фітаноїл-КоА 2-гідроксилази, що викликають хворобу Рефсума. Hum Mol Genet. 2001 1 вересня; 10 (18): 1971-82.

Refsum, S.; Саломонсен, Л.; Скатведт, М.: Heredopathia atactica polyneuritiformis у дітей. J. Педіат. 35: 335-343, 1949.

Refsum S. Heredopathia atactica polyneuritiformis хвороба зберігання фітанової кислоти, хвороба Рефсума: "біохімічно чітко визначена хвороба зі специфічним дієтичним лікуванням" Arch Neurol 1981 жовтня; 38 (10): 605-6

Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. Метаболічні та молекулярні основи спадкової хвороби, 7-е видання. Нью-Йорк: McGraw-hill, Inc.; 1995. 2351-2369.

Трабулсі Е. Генетичні захворювання очей Оксфорд 1998.

Wanders RJ, Jansen GA, Skjeldal OH. Хвороба Refsum, пероксисоми та окислення фітанової кислоти: огляд J Neuropathol Exp Neurol 2001, листопад; 60 (11): 1021-31.

Wierzbicki AS, Lloyd MD, Schofield CJ, Feher MD, Gibberd FB. Хвороба Рефсума: пероксисомний розлад, що впливає на альфа-окислення фітанової кислоти J Neurochem 2002, бер; 80 (5): 727-35.

Sigvald Refsum
Люб’язно надано родиною Refsum

Я дякую родині молодої дівчини, яка переносить цю хворобу, яка повідомила мені про цю патологію, що спонукало мене написати ці кілька рядків.
Джмм