Хвороби нейтрального зберігання ліпідів та дефіцит ATGL (жирової тригліцерид-ліпази) та CGI-58ABHD5

Джудіт Фішер 1 *, Енн Негре-Сальвейр 2 і Роберт Сальвейр 2 *

1 CNG, Center National de Génotypage, 2, rue Gaston-Crémieux CP 5721, 91057 Еврі Седекс, Франція
2 Inserm U466, Університет Поля Сабатьє, IFR-31, CHU Rangueil, 1, avenue du Pr-Jean-Poulhès TSA 50032, 31059 Тулуза Седекс, Франція

В еукаріотичних клітинах енергетичні запаси утворюються з ліпідів (тригліцеридів або триацилгліцеринів) та полісахаридів (глікоген у тварин і крохмаль у рослин). У тварин тригліцериди (тристери жирних кислот і гліцерину) є основним енергетичним запасом організму. Ці тригліцериди можуть зберігатися у вигляді цитоплазматичних крапель ліпідів (краплі ліпідів, складається з тригліцеридів та ефірів холестерину) в адипоцитах, але також у всіх клітинах тіла.

Цитоплазматичні тригліцериди синтезуються кожною клітиною з екзогенних жирних кислот (дієтичного або печінкового походження і транспортуються ліпопротеїнами, які виділяють жирні кислоти під час їх ліполізу), та ендогенних (біосинтезуються клітинами). Цей біосинтез відбувається з ацил-КоА та sn-гліцерин-3-фосфату, які дають 1,2-діацилгліцерин-3-фосфат, який використовується для синтезу фосфоліпідів та триацилгліцеринів. Ці накопичені тригліцериди можуть розщеплюватися різними типами ліпаз, які гідролізують складні ефірні зв’язки та поступово виділяють жирні кислоти [1, 2]. Вони можуть бути використані самою клітиною, для виробництва енергії або для синтезу складних мембранних ліпідів. Вони також можуть бути звільнені клітиною (це стосується жирової тканини) і транспортуватися кров’ю (переважно альбуміном) до інших клітин-користувачів (Фігура 1).

Кілька рідкісних генетичних захворювань пов'язані з накопиченням клітинних нейтральних ліпідів (у вигляді крапель цитоплазматичних ліпідів або в лізосомах) [1] і обумовлені або дефіцитом ліпази, або накопиченням надлишку жирних кислот (Малюнок 2).

Фізіопатологічні механізми та субклітинні компартменти накопичення тригліцеридів (TAG). У NLSD (вгорі) та при дефіциті утилізації жирних кислот у мітохондріях (внизу ліворуч) ліпіди локалізовані в цитоплазматичних краплях ліпідів (видно під флуоресцентною мікроскопією в клітинах NLSDM, культивованих у присутності флуоресцентних жирних кислот як компартментів, і в електронній мікроскопії передачі) ( угорі праворуч). При дефіциті кислої ліпази (хвороба Вольмана та CESD) у лізосомах накопичуються тригліцериди та ефіри холестерину.

Функціональні домени ліпази PNPLA2/ATGL у нормальних суб'єктів та пацієнтів з NLSD з міопатією (NLSDM) [5].

Дефіцит лізазомової кислоти ліпази (кодується геном ЛІПА, локалізований у 10q23.2-q23.3) викликає накопичення тригліцеридів та складних ефірів холестерину в лізосомах тканин пацієнтів, які страждають або хворобою Вольмана (OMIM 278000), важкою формою, яка швидко закінчується летальним результатом у дітей, або від ХОЗЛ (хвороба зберігання ефіру холестерину) прогресує повільніше і сумісно з тривалим виживанням до похилого віку (тяжкість захворювання корелює з тяжкістю функціональної недостатності кислої ліпази).

Різні захворювання з мітохондріальною недостатністю в метаболізмі жирних кислот (системний дефіцит карнітину (ген SLC22A5, знаходиться в 5q31.1 - OMIM 603377 та 212140), дефіцит м’язів карнітину (OMIM 212160), дефіцит карнітин-пальмітоїлтрансферази II (CPT2 локалізований у 1p32, OMIM 600650), дефіцит ферментів для деградації жирних кислот або дихального ланцюга серед інших ...) пов’язаний з м’язовою, неврологічною симптоматикою… часто серйозною і накопиченням цитоплазматичних тригліцеридів (але без іхтіозу).

Нарешті, дефіцит деградації цитоплазматичних тригліцеридів може призвести до накопичення тригліцеридів у вигляді крапель ліпідів: ці захворювання називаються захворюваннями нейтрального зберігання ліпідів або нейтральне захворювання зберігання ліпідів (NSLD).

НЛСД - це група клінічно та генетично неоднорідних захворювань. Клінічна симптоматика включає іхтіоз (непостійний), міопатичний синдром, а також інші непостійні ознаки (Таблиця I). Це завжди супроводжується багатосистемним накопиченням (у більшості тканин організму) тригліцеридів, особливо в лейкоцитах, які містять вакуолі ліпідів (аномалія Йорданса) [3]. Біохімічні тести (після виключення дефіциту карнітину та мітохондріальної патології, такі як дефіцит β-окислення довголанцюгових жирних кислот), показують дефіцит катаболізму цитоплазматичних тригліцеридів, що свідчить про дефіцит системи цитоплазматичної ліпази [1 ].

Фенотип пацієнтів з NLSD з міопатією (NLSDM) та NLSD з іхтіозом (NLSDI або синдром Чанаріна-Дорфмана, CDS). * Найчастіші або постійні симптоми при НЛСД (тому спільні для обох суб’єктів - НЛСДМ та НЛСДІ). ** Симптом (іхтіоз) та генетика (генетичні відхилення, мутації в послідовності), що розрізняють 2 захворювання. Ni: не вказано. Кількість добре виявлених та опублікованих справ: 3 випадки НЛСДМ; близько 50 випадків NLSDI/CDS. CGI-58: порівняльна ідентифікація генів 58 = ABHD5 (α-β гідролаза домен, що містить 5). ATGL: жирова тригліцеридна ліпаза. 1 Аномальні ферменти (м’язи [CPK] та печінка [SGOT, SGPT, γ-GT, LDH, AP]). 2 Аномалії електроенцефалографії, різні.

Нещодавно ми ідентифікували гени [4, 5], залучені до двох типів аутосомно-рецесивного NLSD, що представляють суттєво різні клінічні картини і названі NLSD з іхтіозом або NLSDI), що відповідають синдрому Чанаріна-Дорфмана [6, 7], і NLSD з міопатією (NLSDM [5 Перший ген з іменем PNPLA2 (знаходиться у людини 11p15.5 у людини) кодує ліпазу, яка називається жирова тригліцеридна ліпаза (ATGL) [5, 8], другий, ABHD5 або CGI-58 (розташований у 3p21), що кодує активуючий білок ATGL [4, 9].

NLSD з іхтіозом (NLSDI) та ABHD5 (OMIM 275630 та 604780)

Ми запропонували зарезервувати назву NLSD з іхтіозом (NLSDI) або синдромом Чанаріна-Дорфмана (CDS) до підгрупи NLSD, що представляє іхтіоз, пов'язаний із низкою симптомів, виявлених у Таблиця I, і дефіцит деградації цитоплазматичних тригліцеридів. NLSDI викликаний мутаціями ABHD5/CGI-58 (без мутації PNPLA2/ATGL) [4, 5].

НЛСД при міопатії (НЛСДМ) та PNPLA2/ATGL (OMIM 610717)

Для підгрупи з 3 хворих на НЛСД з помірною міопатією (НЛСДМ), але без іхтіозу та без мутації ABHD5/CGI-58, ми шукали мутації PNPLA2 який кодує ATGL, ліпазу, експресовану у всіх тканинах і активовану CGI-58 [2, 8, 9]. Його дефіцит у мишей викликає накопичення тригліцеридів у м’язах та більшості тканин та важку серцеву недостатність [10]. Аналіз мутацій, що спостерігались у цих 3 пацієнтів, шляхом секвенування області кодування та зв’язків екзон-інтрон, виявив чотири різні мутації [5]. Три з них призводять до урізаних білків із втратою гідрофобного домену, що зв’язується з ліпідами, але із збереженням домену «пататин», який містить активний центр ліпази. Ці передбачувані структурні відхилення відповідають властивостям мутованої ліпази, яка зберігає ферментативну активність, але не здатна зв'язуватися з краплями тригліцеридів. Наслідком цього є дефіцит деградації цитоплазматичних тригліцеридів, який імітується за допомогою siРНК, спрямованих проти GLTA [5].

Нарешті, цікаво відзначити, що жоден з 3 випадків дефіциту АТГЛ не мав ожиріння. Ці дані показують, що у людини ГЛТА не є суттєвим для розпаду тригліцеридів у жировій тканині і що дефіцит ГЛТА, ймовірно, не є причиною ожиріння.

Список літератури

Salvayre R, Negre A, Radom J, Douste-Blazy L. Незалежність компонентів, що містять триацилгліцерин, у культивованих фібробластах від хвороби Вольмана та багатосистемної міопатії для зберігання ліпідів. FEBS Lett 1989; 250: 35–9. [Google Scholar]
Zechner R, Strauss JG, Haemmerle G, et al. Ліполіз: шлях, що будується. Curr Opin Lipidol 2005; 16: 333–40. [Google Scholar]
Jordans GH. Сімейна поява вакуолей, що містять жир, у лейкоцитах, діагностована у двох братів, які страждають на distrophia musculorum progressiva (ERB.). Acta Med Scand 1953; 145: 419–23. [Google Scholar]
Lefèvre C, Jobard F, Caux F, et al. Мутації CGI-58, гена, що кодує новий білок підродини естерази/ліпази/тіоестерази, при синдромі Чанаріна-Дорфмана. Am J Hum Genet 2001; 69: 1002–12. [Google Scholar]
Fischer J, Lefevre C, Morava E, et al. Ген, що кодує жирову тригліцерид-ліпазу (PNPLA2), мутується при нейтральній хворобі зберігання ліпідів при міопатії. Nat Genet 2007; 39: 28–30. [Google Scholar]
Дорфман М.Л., Герско С., Айзенберг С., Сагер Ф. Іхтіозиформний дерматоз із системним ліпідозом. Arch Dermatol 1974; 110: 261–6. [Google Scholar]
Chanarin I. Patel A, Slavin G, et al. Хвороба нейтрально-ліпідного накопичення: новий розлад ліпідного обміну. Br Med J 1975; 1: 553–5. [Google Scholar]
Zimmermann R, Strauss JG, Haemmerle G, et al. Мобілізації жиру в жировій тканині сприяє жирова тригліцеридна ліпаза. Наука 2004; 306: 1383–6. [Google Scholar]
Lass A, Zimmermann R, Haemmerle G, et al. Адипозний тригліцерид-ліпазоподібний ліполіз клітинних запасів жиру активується CGI-58 і дефектний при синдромі Чанаріна-Дорфмана. Cell Metab 2006; 3: 309–19. [Google Scholar]
Haemmerle G Lass A, Zimmermann R, et al. Дефектний ліполіз та змінений енергетичний обмін у мишей, у яких відсутня жирова тригліцеридна ліпаза. Наука 2006; 312: 734–7. [Google Scholar]

Список картин

Список малюнків

Функціональні домени ліпази PNPLA2/ATGL у нормальних суб'єктів та пацієнтів з NLSD з міопатією (NLSDM) [5].

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.