Інфекційні аспекти атеросклерозу

Бенджамін Виплош 1 та Лоїк Капрон 2 *

1 Університет Рене Декарта (Париж 6), відділення внутрішньої медицини, Європейська лікарня Жоржа Помпіду, 20, вулиця Леблан, 75908 Париж Седекс 15, Франція, та відділ біології клітинних взаємодій, URA Cnrs 1960, Institut Pasteur, 25, rue du Doctor Roux, 75015 Париж, Франція
2 відділення внутрішніх хвороб, Європейська лікарня Жоржа Помпіду, 20, вулиця Леблан, 75908 Париж Седекс 15, Франція

Вважається, що вогнище хронічного запалення, атероматозний наліт є реакцією на стрес. Усунення дратівливих причин здається чудовим способом запобігти захворюванню: боротьба з інфекцією - одне із розглянутих рішень для вирішення етіологічної проблеми атеросклерозу. Безпосередньо чи ні, специфічні чи ні, підозрюється, що різні вірусні або бактеріальні інфекції викликають або сприяють утворенню або ускладненню бляшок. Жоден із цих шляхів ще не досяг рівня доказів, який дозволяє щось інше, крім спекуляцій: протиінфекційні методи лікування або протимікробні щеплення для поліпшення контролю за ішемічною хворобою лише багаті, але далекі надії.

Як вогнище запалення атеросклеротичний наліт розглядається як реакція на агресію. Придушення цих причинно-наслідкових ушкоджень є найкращим засобом запобігання хворобі. Інфекція є одним із підказок для відповіді на етіологічну проблему атеросклерозу. Через прямі або непрямі та специфічні або неспецифічні шляхи деякі віруси чи бактерії-кандидати викликають або стимулюють утворення нальоту або ускладнення. Проте жодна з цих робочих гіпотез не досягла рівня доказу, необхідного для встановлення дійсної концепції. Незважаючи на те, що антиінфекційні препарати та протимікробні щеплення потрапляють на інтенсивне розслідування, все ще є далекоглядними очікуваннями у лікуванні та профілактиці ішемічної хвороби серця.

Оскільки атеросклеротичний наліт вважається запальним ураженням, напади, що викликають цю реакцію, слід досліджувати з метою розробки більш ефективних профілактичних заходів. Причини атеросклерозу оцінюються по-різному [1]. Для деяких епідеміологія виявила кілька основних факторів ризику - аномалії ліпідів, високий кров'яний тиск, куріння, діабет - це ті важелі, на яких ми повинні діяти більш ретельно, щоб стримати хворобу; ми знаємо, що робити, але поки що робимо це недостатньо добре. Для інших ця профілактика недосконала, оскільки вона не є повною з основними детермінантами атеросклерозу, які все ще уникають нас, і ми повинні наполегливо визначати. Інфекційне пояснення атеросклерозу підпадає під цей контекст етіологічного незадоволення.

Історія інфекційної гіпотези

У середині XIX століття, виявивши запальну природу атеросклеротичних бляшок, Рудольф Вірхов запропонував патологоанатомам виявити «подразнення», що викликають їх утворення. Разом з гемодинамічними та дієтичними поясненнями зараження було розглянуто на ранніх стадіях. Ф. Дж. Нієто [2] цитує французьку статтю, опубліковану в 1889 р. Під назвою "Експериментальні інфекційні артерії". Заразивши кроликів сальмонелою тифі, сонна артерія якої була пошкоджена за допомогою стилета, Гілберт і Лев дійшли висновку: "Ось як ця відносно нова медична ідея була підтверджена експериментами. Важливе місце в етіології атероматозного артеріїту людини".

Слідом за роботами Анічкова та Чалатова (1913), холестерин поступово домінував над етіопатогенним поглядом на атеросклероз: більшість інших пояснень були відведені в тінь, а споконвічне етіологічне опитування Р. Вірхова майже повністю затьмарено. З 1970-х років інтерес до цих питань відродився із відродженням запальної ідеї (відповідь на гіпотезу про травми Р. Росса), то з зауваженням, що втручання, спрямовані на зниження концентрації холестерину в крові, навіть найпотужніших (статинів), забезпечують лише неповний захист від ускладнень атеросклерозу.

Із трас, які відкрились за останні 25 років, спочатку зараження вважалося одним з найбільш малоймовірних. Основна стаття була опублікована в 1978 р. [3]: Інфікування курей герпесвірусом (вірусом хвороби Марека) викликає ураження, що поєднують фіброзне потовщення і відкладення ліпідів в артеріях. Ці бляшки "атероартеріосклерозу, які дуже нагадують людські", виникали у заражених тварин незалежно від того, чи була гіперхолестеринемія індукована дієтою чи ні.

У 1988 році в невеликій фінській серії "контроль випадків" [4] було описано зв'язок між існуванням ішемічної хвороби серця та серопозитивністю щодо бактерії, що характеризувалася в 1986 році, Хламідіоз пневмонії. Потім десяток досліджень показав частий слід цього мікроорганізму в атеросклеротичних бляшках людини [5]. У 1994 році ще одна серія оголосила про зв'язок між ішемічною хворобою серця та інфекцією хелікобактер пілорі [6]. Опубліковані в 1997 р., Два експериментальні клінічні випробування [7, 8] припустили, що лікування антибіотиками макролідом покращує прогноз ішемічної хвороби серця. Незважаючи на їх недосконалість, вони сильно стимулювали інтерес до інфекційної гіпотези атеросклерозу, оскільки засліплювали його терапевтичний потенціал.

Теорії інфекційної гіпотези

Три моделі дозволяють інфекції втручатися в хронічні запальні захворювання, такі як атеросклероз (Фігура 1).

Можливі зв’язки між інфекцією та атеросклерозом. Пряма і конкретна ланка: мікроб заражає артеріальну стінку і викликає там утворення або прогресування нальоту. B. Непряма і специфічна ланка: мікроб викликає імунну реакцію, спрямовану проти своїх антигенів, деякі з яких пов'язані (антигенна мімікрія) з компонентами артеріальної стінки, викликаючи явище аутоімунітету. VS. Непряма і неспецифічна ланка: будь-яка інфекція може викликати системну запальну реакцію, що сприяє через свої молекулярні та клітинні медіатори активізації атеросклеротичного вогнища запалення.

Перший, найпростіший, вважає мікроорганізм безпосередньою і специфічною причиною запалення через його постійну або тимчасову присутність у пошкодженій тканині. Друга модель включає непряме, але специфічне поняття антигенної мімікрії: хвороба є наслідком перехресної реакції, аутоімунної, пов’язаної з антигенною спільнотою між мікробними епітопами та пошкодженими тканинами [9], механізм, пов’язаний із такими захворюваннями, як як ревматична лихоманка зі стрептококом A або при реактивному артриті після різних інфекцій. Третя модель вбачає втручання інфекційних агентів як непряме і неспецифічне: будь-яка інфекція, незалежно від її локалізації та мікробної природи, викликає загальну запальну реакцію, яка активує вогнищеві атеросклеротичні ураження. Виникнення коронарних серцевих нападів може бути пов'язане з різними інфекціями, особливо стоматологічними [10], з кореляцією між загальним інфекційним навантаженням та тяжкістю атеросклерозу [11].

Якщо дотримуватися першої моделі, природна історія атеросклерозу, що протікає протягом кількох десятиліть, від народження до дорослого віку, а також висока його поширеність серед населення призводять до інкримінованих мікроорганізмів, що мають певний профіль (Таблиця I): широкий розподіл епідемій, тропізм для артеріальної стінки, сили персистенції, латентності та рецидиву, здатність регулювати еволюційні цикли бляшок (розрив, тромбоз-гематома, інкорпорація). Інкриміновані мікроорганізми мають ці ознаки повністю (герпесвірус, особливо 5-й герпесвірус людини, цитомегаловірус) або частково (C. pneumoniae, H. pylori).

Три основні інфекційні агенти, що беруть участь в атеросклерозі. 0: немає даних; ?: невизначені дані; ±: суперечливі дані; від + до +++: переконливі аргументи, що збільшують силу.

Чотири категорії аргументів можуть підтвердити участь мікроорганізму в атеросклерозі: епідеміологічний, патологічний, експериментальний та терапевтичний (Таблиця I).

Епідеміологія

В цілому етіологічна інформація, яку надає серологія, є суперечливою та недостовірною. Інші підходи оцінюються, наприклад, виявлення в крові самих збудників інфекції шляхом ампліфікації генів [13].

Патологічна анатомія

Участь збудника інфекції в атеросклерозі стає вартою розгляду, якщо виявляються специфічні сліди його присутності в бляшках людини: білки (за допомогою імуногістохімії), послідовності нуклеотидів (шляхом гібридизації in situ або ампліфікації генів), виділення та культури цілісного мікроорганізму . У 1997 р. J. Danesh та співавт. [14] подав короткий виклад ситуації, яка мало змінилася з часу [5]: за допомогою того чи іншого із зазначених трьох методів, C. pneumoniae було виявлено в 10 разів частіше (95% довірчий інтервал, 5-22) у бляшках, ніж у ділянках здорової артерії; як і для цитомегаловірусу, контраст, отриманий методом ампліфікації генів, становить лише 2,5 (1,6-3,8). Два дослідження [15, 16] повідомили про наявність H. пілорі шляхом ампліфікації генів у 44% бляшок, порівняно з 0% у здорових обстежених областях. Не існує чітко встановленої кореляції між стадією або ступенем коронарного атеросклерозу та виявленням C. pneumoniae при ураженнях; щонайменше п’ять команд встигли виростити C. pneumoniae від атеросклеротичних бляшок людини [5].

Ці результати доводять тропізм трьох мікроорганізмів щодо бляшок, але не встановлюють їх патогенного значення. Поясненням може бути нешкідливий роумінг через запальні клітини, захоплені в наліт [17]. І навпаки, відсутність мікроорганізму в нальоті формально не виключає його участі у його появі. Крім того, виявлення мікробних генів у ураженнях порушується через погану відтворюваність використовуваних методів. Незважаючи на свою переконливу силу, патологічний аргумент, таким чином, повинен розглядатися з розсудливістю.

Експериментальні моделі

Модель курки, зараженої вірусом хвороби Марека, спричинила відродження інфекційної гіпотези в 1978 р. [3]. Вакцинація герпесвірусом індички може дуже ефективно захистити курей від зараження вірусом хвороби Марека та від артеріального пошкодження, яке вона спричинює за цією моделлю [18]. Це ілюструє відстань між блискучими рішеннями, розробленими в лабораторії, та реальністю атеросклерозу людини. Вакцини проти C. pneumoniae, H. pylori або цитомегаловірус знаходиться в стадії розробки, але вони вже ставлять важкі проблеми їх можливого та футуристичного застосування для профілактики атеросклерозу [19]. Таку ж дистанцію слід дотримуватись у висновках, проведених на експериментах на клітинах або тваринах: це лише маніпулює неповними моделями хвороб людини і служить, перш за все, для оживлення розвитку інфекційної гіпотези та для встановлення концепцій, за якими її завжди слід напружено перевіряти віддалене клінічне застосування. Опубліковано багато експериментальних робіт, усі з яких використовують ідею про те, що запалення при атеросклерозі може мати мікробне походження [20, 21].

Терапевтична

Терапевтичні дані є найважчим навантаженням для лікарів та пацієнтів. Інфекційний шлях привів до випробування антибіотиків, активних проти C. pneumoniae (макролідів) для вторинної профілактики ішемічної хвороби (за винятком дослідження STAMINA * [22], в якому також застосовували амоксицилін проти H. pylori). Результати восьми опублікованих досліджень зведені в Таблиця II для гострої ішемічної хвороби [8, 22–25], а в Таблиця III при стабільній хворобі ішемічної артерії (інфаркт міокарда в анамнезі) [7, 26-28]. Ентузіазм, викликаний першими двома публікаціями [7, 8], зараз заслуговує на серйозну модерацію. Подальші випробування тривають з азитроміцином (ACES, n = 4000; MARBLE, n = 1300) або хінолоном (гатифлоксацин, PROVE-IT, n = 4200) як монотерапії. Проте вже можна зробити висновок, що макролід може бути непомітно ефективним при гострій ІХС, але може бути неефективним при стабільній ІХС.

Опубліковані випробування, які застосовували антибіотик для лікування гострої ішемічної хвороби серця. амо: амоксицилін; азі: азитроміцин; клар: кларитроміцин; rox: рокситроміцин; (а): нефатальний інфаркт міокарда; (b): смерть від серцево-судинних причин; (c): термінова коронарна реваскуляризація; (г): рецидив гострої ішемії міокарда; (д): церебральна артеріальна аварія.

Опубліковані дослідження, в яких антибіотик використовувався для лікування стабільної ішемічної хвороби. IgG: вказує титр імуноглобуліну G, необхідний для включення до протоколу, коли ця змінна враховувалась при наборі пацієнтів; азі: азитроміцин; рокси: рокситроміцин; (а): нефатальний інфаркт міокарда; (b): смерть від серцево-судинних причин; (c): термінова коронарна реваскуляризація; (г): рецидив гострої ішемії міокарда; (д): церебральна артеріальна аварія.

Висновки

Інфекційна гіпотеза, дочка запальної концепції атеросклерозу, користується хорошою теоретичною послідовністю, але все ще страждає від недостатньої кількості доказів. Довгий час вважався ексцентричним, він тепер мотивує швидко зростаючий обсяг досліджень, з надією протистояти новій терапевтичній зброї (протиінфекційні препарати та навіть вакцини) напасті, яка лише частково утримується.

Вторинна профілактика ішемічної хвороби серця макролідом не дуже ефективна (гостре захворювання, Таблиця II) або неефективний (стабільне захворювання, Таблиця III), але слід подбати, щоб не перекреслити інфекцію занадто поспішно з етіологічної карти атеросклерозу: C. pneumoniae зберегли б там місце, якби було підтверджено, що засобів нападу недостатньо (занадто слабкі, короткі чи пізні); якщо ні, C. pneumoniae могло бути лише помилковим винуватцем (нешкідливе бродяжництво [17]) справжнього інфекційного запалення та пошуком справжнього винуватця, вірусу чи бактерії, крім C. pneumoniae, завжди було б виправдано. Послідовне втручання кількох збудників інфекцій залишається ймовірністю, яку було б дуже важко відстояти.

В даний час найсильнішим уроком, який можна витягти з того, що нам відомо, є те, що етіологія атеросклерозу зрозуміла лише частково: основні детермінанти залишається визначити. Проте заразний шлях слід, безумовно, сприймати серйозно, тобто і без догматизму, і без поспіху.

Список літератури

Список картин

Опубліковані випробування, які використовували антибіотик для лікування стабільної ішемічної хвороби. IgG: вказує титр імуноглобуліну G, необхідний для включення до протоколу, коли ця змінна враховувалась при наборі пацієнтів; азі: азитроміцин; рокси: рокситроміцин; (а): нефатальний інфаркт міокарда; (b): смерть від серцево-судинних причин; (c): термінова коронарна реваскуляризація; (г): рецидив гострої ішемії міокарда; (д): церебральна артеріальна аварія.

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.