Клінічне дослідження з оцінки безпеки, ефективності та доставки трикамерних мішків на основі оливкової олії
Резюме
Тут ми представляємо протокол дослідження, що порівнює ефективність, безпеку та доставку препаратів на основі оливи на основі оливкової олії 3CB та соєвої олії у дорослих, які потребують парентерального харчування. Результати показали, що 3CB на основі оливкової олії не поступаються і добре переносяться у порівнянні з рецептурами сої.
Анотація
Вступ
Парентеральне харчування є важливою частиною загальної терапії для широкого спектра показань, таких як великі шлунково-кишкові операції, тимчасова ентеральна непереносимість, важкі опіки, кома; або для використання у важкохворих пацієнтів. Удосконалення внутрішньовенних (IV) харчових рецептур та досягнення у знаннях, пов’язаних із впровадженням терапії, забезпечують безпечне та клінічно ефективне призначення внутрішньовенного харчування. Ці властивості особливо важливі для пацієнтів із метаболічним стресом 1 .
Парентеральне харчування пацієнтам часто дають, змішуючи поживні речовини, складені в лікарняній аптеці. Поєднання загальних парентеральних харчових розчинів з окремих компонентів є багатоетапним, трудомістким процесом, який пов’язаний із більшим ризиком помилок людини. Нещодавно були розроблені трикамерні системи мішків (3CB), в яких окремі компоненти відокремлені крихкими ущільненнями, які не можуть бути постійно покриті льодом. Вміст 3CB включає розчин глюкози, розчин амінокислот, ліпідну емульсію з електролітами або без них. Перед введенням ущільнення, що розділяє різні компоненти 3CB, розбивається, щоб компоненти камер могли змішуватися. Переваги 3CB включають підвищену фізико-хімічну довговічність компонентів, зниження рівня забруднення під час приготування та зменшення етапів виготовлення продукту PN 2 .
Ліпідна емульсія є важливим інгредієнтом формули ПН; він може надавати різні клінічні ефекти залежно від складових жирних кислот. Ліпідні емульсії на основі соєвої олії складаються переважно з довголанцюгової лінолевої кислоти (-6 поліненасичених жирних кислот [-6 ПНЖК]), яка в основному є прозапальною кислотою. Експериментальні дані свідчать про те, що багаті PUFA ліпідні емульсії можуть посилювати запальну реакцію на стрес та травматичні стани та збільшувати рівень зараження 3. З іншого боку, ліпідні емульсії на основі оливкової олії, які складаються з довголанцюгової олеїнової кислоти (9 мононенасичених жирних кислот, [-9 MUFA]), мають нейтральну реакцію на імунну систему 3, 4. Заміна PUFA на основі соєвої олії MUFA на основі оливкової олії на основі оливкової олії може зробити PN безпечним та ще більше розширити його клінічне застосування 5, 6. Однак клінічні дані щодо цього обмежені.
Отже, дане дослідження має на меті оцінити частоту заражень у двох різних ліпідних емульсіях, які змінювались за вмістом лінолевої кислоти, і головну мету забезпечити безпеку та ефективність 3CB в порівнянні з CoB для Pn. Виконується у дорослих стаціонарних хворих, які збиралися перенести операцію, для яких ентеральне харчування було неможливим, неадекватним або недоцільним.
Потрібна передплата. Будь ласка, порекомендуйте JoVE своєму бібліотекареві.
Протокол
Для цього перспективного, рандомізованого, багатоцентрового, активно контрольованого, паралельного групового дослідження комітети з етики Шостої народної лікарні в Шанхаї затвердили протокол дослідження.
1. Набір та зарахування пацієнтів
Репрезентативні результати
Схильність пацієнта
З 480 пацієнтів, які дали свою згоду, загалом 458 пацієнтів були включені в дослідження та рандомізовані. Популяція ІТТ включала всіх рандомізованих пацієнтів, з них 226 - тестова група, а 232 - контрольна група. Населення, що охоплювало безпеку, включало в цілому 453 пацієнта, з яких 222 були у досліджуваній групі та 231 у контрольній групі. Модифікована популяція, призначена для лікування (mITT), включала в цілому 443 пацієнта, з яких 219 були у досліджуваній групі та 224 у контрольній групі (Рисунок 4).
Загалом 373 пацієнти сформували популяцію, яка відповідає протоколу (PP), з них 183 були в тестовій групі та 190 у контрольній групі. Порівняльний відсоток пацієнтів обох груп був вилучений з дослідження. Крім того, для обох груп дві основні причини припинення АЕ та відмови від пацієнта (Рисунок 4).
Демографічні та основні клінічні характеристики
Демографічні та основні клінічні характеристики пацієнтів у двох групах лікування (популяція ІТТ) були порівнянними. 61 відсоток від загальної кількості пацієнтів були чоловіками. Більшість пацієнтів були ідентифіковані як китайці хань (95%) і мали середній вік 56 років. Загалом 62% пацієнтів перенесли дуже складну операцію із середньою тривалістю 3 години (Таблиця 2).
Результат кінцевої точки
Щодо первинної кінцевої точки дослідження, було показано, що 3CB на основі оливкової олії підвищують або підтримують рівні преальбуміну в сироватці крові на 5-й день як у популяції mITT (p = 0,0002), так і в популяції PP (p = 0,0006). та популяція РР (p = 0,0006) виявилася не гіршою, ніж CoB на основі соєвої олії. ).
Подібна тенденція також спостерігалася, коли аналіз підгрупи за віком, статтю, відсутністю хірургічного втручання, операцією середньої складності та операцією високої складності проводився для двох груп (рис.5).
У досліджуваній групі спостерігали підвищені концентрації преальбуміну та альбуміну, тоді як контрольна група демонструвала зниження концентрації обох білків. Рівні преальбуміну та альбуміну в сироватці крові на 5 день дослідження були значно вищими у досліджуваній групі порівняно з контрольною групою. На 5-й день статистично значущої різниці в рівні IGF-I у сироватці крові не спостерігалося між цими двома групами. Однак на 14 день виявлено, що рівень IGF-I у сироватці крові був значно вищим у досліджуваній групі порівняно з контрольною групою. В аналізі між групами статистично значущих відмінностей не спостерігалося за 6 год азоту сечовини з сечею та 6 год екскреції 3-метилгістидину з сечею.
Кінцеві точки ліпідів
В обох групах спостерігалось значне підвищення рівня олеїнової кислоти в сироватці крові; Однак спостерігалося збільшення групи оливкової олії на основі 3CB було більшим. Статистично значущих відмінностей між групами лікування щодо рівня лінолевої кислоти, арахідонової кислоти та ЕПК у сироватці крові не спостерігалося жодного разу.
Запалення, окислення та зараження
Невелику, але статистично значущу різницю спостерігали на 5-й день у рівнях інтерлейкіну (ІЛ) -6 у сироватці між двома групами лікування. Рівень Іл-6 знизився в обох групах.
Суттєвих відмінностей у рівнях кортизолу, прокальцитоніну, С-реактивного білка або ICAM-1 у сироватці крові не спостерігалося між двома групами лікування. Крім того, не виявлено суттєвих відмінностей між двома групами лікування у сироваткових рівнях малонового диальдегіду або F2-ізопростану на 5-й або 14-й день дослідження.
Загальний рівень захворюваності на інфекції був низьким у дослідженні. У пацієнтів контрольної групи рівень інфекції був значно вищим, ніж у досліджуваної групи (Таблиця 3). Найбільш поширеними інфекціями, що спостерігались у дослідженні, були інфекції легенів, а потім інфекції порізів/ран. У дослідженні 7 не повідомлялося про інфекції кровообігу.
Час підготовки
Час підготовки до досліджуваного лікування був значно меншим для досліджуваної групи, ніж у всі дні оцінки (Рисунок 6).
Таблиця 1: План оцінки - Період лікування до дослідження за періодом лікування (від 1 до 14 дня) та кінець лікування Натисніть тут, щоб завантажити цей файл.
Малюнок 2 : Репрезентативна електрична схема для пацієнтів, які перебувають на операції з передопераційним парентеральним харчуванням (PN) (Лікування A (тестова обробка) - це 3CB на основі оливкової олії; Лікування B (контрольна обробка): CoB на основі соєвої олії) Натисніть тут, щоб переглянути збільшену версію цього зображення.
Малюнок 3 : Типова електрична схема для суб’єктів, які не збираються проходити операцію. (Лікування A (тестова обробка) - це 3CB на основі оливкової олії; Лікування B (контрольна обробка): CoB на основі соєвої олії) Натисніть тут, щоб переглянути збільшену версію цього зображення.
Малюнок 4 : Блок-схема розподілу пацієнта у дослідженні. (Обробка A (пробна обробка) - це 3CB на основі оливкової олії; Лікування B (контрольна обробка): CoB на основі соєвої олії).
Малюнок 5 Рисунок: Презентація досліджень ефективності оливкової олії у модифікованій популяції, призначеній для лікування (mITT), та заздалегідь визначених підгрупах пацієнтів. (Співвідношення LSGM є антилогом (log (GM) при 1,96SE); p Рисунок 6 : Час приготування 3CB на основі оливкової олії (Clinomel N4) та CoB на основі соєвої олії (домішка PN) (день 1 - день 5). (* p Необхідна передплата. Будь ласка, порекомендуйте JoVE своєму бібліотекареві.
Обговорення
Рандомізований протокол клінічних випробувань є документом загального призначення. Він не тільки надає слідчим інструкції щодо ведення провадження, але також попереджає комітети з питань етики та інституційні органи контролю про відповідні заходи, вжиті для захисту безпеки та інтересів учасників. Правильний дизайн має вирішальне значення для успіху клінічного випробування. Часто зазначається, що дизайн дослідження пов'язаний з його успіхами/невдачами 8 .
Крім того, вибір груп втручання та контролю є важливим етапом у розробці протоколу. Складена ПН є чинним стандартом введення ПН пацієнтам, які не можуть отримати достатнє споживання їжі з дієти або ентерального харчування. Плацебо не є етичним лікуванням пацієнтів, які харчуються внутрішньовенно, для профілактики або лікування недоїдання. Тому активне лікування (композитна домішка ПН) використовувалось як контроль замість плацебо в цьому дослідженні, щоб підтримувати рівень лікування, який вимагали суб’єкти. Ще однією причиною вибору композиційної домішки ПН є заявлена мета дослідження. Це дозволило доставити однакову кількість калорій (переважно з декстрози та ліпідів), а також білків до обох груп. Крім того, два методи лікування містили подібний амінокислотний компонент. Єдиною навмисною різницею у формулі PN було джерело ліпідів.
Подвійний сліпий дизайн кращий перед клінічним дослідженням. Для цього дослідження вінірування не було незручним, оскільки лікар або медична сестра використовували базову клінічну практику, щоб забезпечити збереження цілісності поєднаних компонентів у рецептурі PN протягом усього періоду інфузії. Незважаючи на те, що це було відкрите дослідження, упередженість у повідомленні про ефекти лікування була зведена до мінімуму шляхом введення відблисків для персоналу з управління даними, біостатиків та дослідників із центральним лабораторним ризиком.
Блокова рандомізація поділяє рандомізованих учасників на різні підгрупи, які називаються "блоками", щоб забезпечити рівномірний розподіл учасників між кожною групою. Обмеженням підходу до рандомізації блоків є передбачуваний розподіл учасників, що призводить до упередженості відбору в неомаскованих дослідницьких групах. Упередженість вибору в підході до рандомізації блоків може бути зменшена шляхом забезпечення випадкових розмірів блоків та засліплення рецензента щодо розміру блоку 12. Розмір блоку був вказаний в алгоритмі рандомізації коду в цьому дослідженні.
Критерії прийнятності протоколу клінічного випробування повинні гарантувати, що учасники, залучені до випробування, є максимально рівними, а результати, отримані від нього, також стосуються загальної сукупності 9. У цьому дослідженні ми відібрали хірургічних пацієнтів, які не можуть отримувати необхідне харчування ентеральним або пероральним шляхом, тобто популяція, яка може отримати користь від терапії ПН, коли ентеральне харчування неможливе, неадекватне або є складним завданням. Ми також включили нехірургічних пацієнтів з метою зробити результати застосовними і до нехірургічного населення. Метою критеріїв виключення було зменшення шуму та забезпечення безпеки тесту. Щоб задовольнити ці вимоги, ми включили важко хворих та помираючих пацієнтів, пацієнтів з протипоказаннями до ПН або алергією до компонентів ПН, а також пацієнтів з історією хвороби, яка заважала б метаболізму.
Проводиться все більше клінічних випробувань, щоб оцінити, наскільки ефективним є нове лікування, як стандартне лікування. Нова терапія має різні переваги, такі як хороший профіль безпеки, простота введення та економічна, тому плідним є виявлення неповноцінності щодо параметра ефективності. Дослідження, що стосується неповноцінності, має перевагу в статистичній значущості, оскільки воно становить лише 1 хвіст, оскільки немає припущення, що аналіз стосується того, чи краще лікування. Попереднє встановлення граничного рівня неповноцінності для первинного показника результату є надзвичайно важливим при розробці дослідження неінферентності 14. У цьому дослідженні маржа неінферентності була визначена як -20%. Неповноцінність у дослідженні була виправданою, якщо проти log нижньої межі різниці лікування 95% ДІ становило щонайменше 0,80.
У більшості стаціонарних пацієнтів здатність засвоювати поживні речовини шлунково-кишковим трактом нормалізується протягом 1–2 тижнів після медичної/хірургічної події, яка спричинила переривання годування. Тому зручно порівнювати 3CB на основі оливкової олії з CoB (на основі соєвої олії) для курсу терапії, достатньо тривалого, щоб оцінити сигнал порівняльної ефективності та безпеки, але не відкладати повторне введення перорального або ентерального годування. Завжди критичним рішенням є визначення тривалості подальшого спостереження, щоб отримати вагомий результат. Відносно невелика тривалість спостереження, тобто H. Максимум 14 днів, можна розглядати як основне обмеження цього дослідження. Незважаючи на невелику тривалість спостереження, можливо, були відзначені додаткові відмінності між групами лікування при більшій тривалості ПН.
Підсумовуючи, кілька аспектів експериментальної конструкції були обрані належним чином, щоб забезпечити належне врахування значення дослідження для цього стандартного протоколу з ліпідною емульсією та 3CB. Це дослідження може бути використано як орієнтир для подальших досліджень.
Потрібна передплата. Будь ласка, порекомендуйте JoVE своєму бібліотекареві.