Клотримазол - Біологія

Молекулярний компас для вирівнювання клітин

Від чого листя старіє восени

Демократичність грифа-цесарки

Середовище Екембо: Люди також жили на відкритих ландшафтах

| Генетика | Сільське, лісове та тваринництво

Сорт пшениці був створений шляхом схрещування дикорослих трав

| Генетика | Сільське, лісове та тваринництво

Ячмінь Пангеном: Віха на шляху до склозаводу

Подовжене життя при зменшенні споживання їжі

Без тваринного методу передбачається токсичність наночастинок

Міграція клітин: нещодавно виявлена функція відомого білка

Клотримазол

Пригнічення синтезу ергостеролу, пошкодження структури мембрани

Клотримазол є лікарською речовиною, яка використовується у формі настоянок, мазей, вагінальних таблеток або порошків проти мікозів, тобто грибкових інфекцій, шкіри. Найпоширеніші з цих інфекцій включають стопи атлетів на пальцях ніг та вагінальні дріжджові інфекції. Клотримазол - це так званий антимікотик широкого спектру дії, тому він ефективний проти великої кількості різних грибків.

Клотримазол був розроблений Bayer AG наприкінці 1960-х років і вперше був затверджений у Німеччині під торговою маркою Canesten ® у 1973 році. [3] У більшості своїх форм приготування він є одним із препаратів, відомих як безрецептурні препарати без рецепта, і доступний як загальний засіб від різних виробників.

Наукова основа

Фармакодинаміка

З одного боку, клотримазол діє, пригнічуючи синтез ергостеролу, особливо пригнічення ферменту ланостеролдеметилази, який є важливим для проміжного етапу утворення дезметилстеролу з ланостеролу. Оскільки ергостерин є важливим компонентом клітинної мембрани грибів, цей ефект пошкоджує мембранну структуру.

З іншого боку, клотримазол зв’язується безпосередньо з фосфоліпідами в клітинній мембрані і таким чином також спричиняє порушення в структурі мембрани та зміну проникності мембрани. Обидва ефекти або пригнічують ріст грибків, з низькою концентрацією від одного до п’яти міліграмів на літр (фунгістатичний ефект), або з більш високою концентрацією, від десяти до 20 міліграм на літр, вбивають грибки (фунгіцидний ефект).

Крім того, передбачається стимуляція імунної системи, тобто імуностимулюючий ефект.

Фармакокінетика

Експериментальні дослідження показали, що близько 90 відсотків клотримазолу всмоктується після перорального прийому і що він розподіляється в більшості тканин протягом чотирьох годин. Найвищі концентрації вимірюються через 25 годин у жировій тканині, надниркових залозах, печінці та шкірі. Інактивація відбувається в печінці, близько 90 відсотків якої виводиться через жовч у шлунково-кишковий тракт, а отже, з калом та близько 10 відсотків із сечею. Основними метаболітами є:

2-хлорфеніл-4-гідроксифеніл-феніл-метан
2-хлорфеніл-4-гідроксифеніл-феніл-метанол
2-хлорфеніл-біс-феніл-метан
2-хлорфеніл-біс-феніл-метанол
Бензофенон

токсикологія

Смертельна доза LD50 як показник гострої токсичності після одноразового прийому становить від 708 до 923 міліграмів на кілограм ваги для прийому всередину та від 347 до 445 міліграм на кілограм ваги для внутрішньочеревного введення мишам та щурам. Канцерогенний, тобто канцерогенний, ефект не спостерігався в довгострокових експериментальних дослідженнях; ембріотоксичний ефект виявлявся при застосуванні 100-кратної звичайної терапевтичної дози. Тому клотримазол класифікується як шкідливий для здоров’я (Xn, менш токсичний), у зв’язку з цим застосовується попередження R22 (“Шкідливий при ковтанні”). Інформація про переведення у грудне молоко відсутня.

хімія

Клотримазол - це слабка основа, яка важко розчиняється у воді та толуолі, але добре розчиняється в ацетоні, хлороформі та етилацетаті. Оптимальна стабільність гарантується при значенні рН від 7 до 8, значення рН нижче 5 деактивує діючу речовину шляхом гідролітичного розкладання. Речовина слабо гігроскопічна (притягує воду).

Хімічна назва клотримазолу згідно номенклатури IUPAC - 1 - [(2-хлорфеніл) дифенілметил] -1H-імідазол, загальна назва 1- (2-хлортритил) імідазол. Він належить до групи похідних імідазолу. Антимікотиками, хімічно спорідненими з клотримазолом, є ітраконазол та кетоконазол.

Синтез відбувається за допомогою нуклеофільного заміщення (механізм SN1) імідазолу (1) з О-Хлортритилхлорид (2). Кінцевий продукт клотримазол (3) очищають додаванням активованого вугілля, а потім фільтруванням під тиском. Коли розчин ацетону охолоджується, він кристалізується, а потім кілька разів промивається ацетоном і водою. [4]

Екологічні аспекти

Клотримазол класифікується як небезпечний для навколишнього середовища (N), [4] відповідними попередженнями щодо речовини є R50 («Дуже токсичний для водних організмів») та R53 («Може мати тривалий шкідливий вплив на водне середовище»). При виробництві та переробці не відбувається значних викидів клотримазолу в навколишнє середовище в нормальних умовах. Викиди у стічні води, особливо в рамках особистої гігієни, оцінюються приблизно в 17,8 кілограма на день у всьому Європейському Союзі.

В даний час в Європейському Союзі існує виробництво клотримазолу з річним обсягом виробництва близько десяти тонн, приблизно така ж кількість імпортується до ЄС. З того часу Технічний керівний документ ЄС (TGD) визначені стандарти є критеріями стійкості (Наполегливість, Період напіввиведення у навколишньому середовищі більше 60 днів) та токсичність (Токсичність, Ракоподібні як найчутливіший етап харчового ланцюга), критерій біоакумуляції (Біоакумуляція, на основі Фактор біоконцентрації для риб, BCF), однак, ні. Клотримазол визначається на основі співвідношення між розрахунковою концентрацією в навколишньому середовищі (Прогнозована концентрація навколишнього середовища, PEC) та розрахункова концентрація без ефекту (Прогнозована концентрація ефекту, PNEC), не класифікований як речовина PBT згідно з TGD ЄС.

Терапевтичне використання

Клотримазол, як правило, вважається ефективним і добре переноситься для лікування грибкових інфекцій шкіри. Він однаково діє проти трьох основних груп грибів, що беруть участь у мікозах шкіри - дерматофітів (ниткових грибків), дріжджових грибків з найвідомішим представником Candida albicans, а також формочки, такі як Aspergillus fumigatus, найпоширеніший збудник аспергільозу. Клотримазол не діє проти сплячих спор грибів, що відрізняє його від інших відповідних протигрибкових речовин, таких як ністатин, наприклад.

Окрім основної сфери застосування проти грибкових інфекцій, клотримазол ефективний також проти багатьох грампозитивних бактерій, тому застосовується при деяких шкірних захворюваннях, спричинених бактеріями, особливо при комбінованих інфекціях. Однак не всі грампозитивні бактерії вважаються досить чутливими для лікування клотримазолом. Крім того, клотримазол ефективний проти інфекцій трихомонадами (Трихомонада вагінальна). Однак він не вважається препаратом вибору для цього застосування, оскільки він менш ефективний, ніж, наприклад, метронідазол. Крім того, для ефекту проти трихомонад порівняно із застосуванням проти грибкових інфекцій необхідні концентрації, які в рази вищі.

Найвідоміші його види включають лікування грибкової стопи та вагінальних інфекцій. Іншими захворюваннями, при яких часто застосовується клотримазол, є, наприклад, еритразма, спричинена бактеріями, та пітниця версиколор, спричинена дріжджами. Обидва випадки є нешкідливими, але косметично тривожними інфекціями верхнього шару шкіри.

Швидкість лікування клотримазолом становить від 85 до 90 відсотків, залежно від типу та локалізації інфекції. Значної стійкості клінічно значущих грибів до клотримазолу майже немає. Помітним винятком є докази стійкості до Candida glabrata, можливий збудник вагінальних інфекцій.

Дозування та лікарські форми

Найчастіше використовувані лікарські форми клотримазолу - це мазі та настоянки, які наносять або розпорошують на уражені ділянки шкіри. Обидва препарати містять активну речовину в концентраціях від одного до двох відсотків. Частота застосування, зазвичай один-три рази на день, залежить від тяжкості інфекції і повинна бути узгоджена з лікарем. Лікування клотримазолом зазвичай триває два-чотири тижні, поки інфекція не закінчиться. Подальше лікування протягом одного-двох тижнів рекомендується навіть після того, як симптоми вщухнуть. Застосування у формі порошку може підтримувати лікування інфекцій у певних районах, оскільки підсушуючий ефект порошку протидіє вологому середовищу, якому віддають перевагу гриби.

Побічні ефекти та протипоказання

Залежно від тяжкості інфекції, застосування може тимчасово викликати почервоніння шкіри, свербіж, відчуття печіння або подразнення шкіри. Через певні допоміжні речовини в рідких препаратах їх не можна використовувати в області очей, на слизових оболонках або в області статевих органів. Як правило, клотримазол не слід застосовувати до відкритих ран.

Клотримазол вважається препаратом вибору для лікування грибкових інфекцій під час та після вагітності. Як правило, слід уникати застосування у першому триместрі вагітності, особливо у піхвовій області. Те саме стосується лікування грибкових інфекцій в області сосків під час годування груддю.

Взаємодія

Клотримазол може зменшити дію деяких інших антибактеріальних або протигрибкових речовин, що застосовуються місцево, особливо амфотерицину В, ністатину та натаміцину. Оскільки активний інгредієнт всмоктується лише через шкіру або слизові оболонки менше ніж 0,5 відсотка, а отже, у незначній кількості, значного всмоктування в кров не відбувається. Тому відповідні взаємодії з іншими лікарськими засобами невідомі, а також не очікуються.

Системне застосування

Для раніше проведеного системного застосування у формі таблеток, що вводяться перорально, клотримазол більше не придатний через побічні ефекти в шлунково-кишковому тракті та потенційно шкідливий ефект. Крім того, таке використання впливає на ферментний комплекс цитохрому P450, сімейство чужорідних ферментів, що руйнують речовини в печінці, у формі сильного інгібування певних ферментів цитохрому P450, зокрема ізоформи CYP3A4. Це гальмування призводить до збільшення рівня плазми, тобто концентрації активних речовин у крові під впливом CYP3A4, що може призвести до посилення побічних ефектів. Інші побічні ефекти, описані після прийому всередину, - це сечовиділення та депресія. Зараз доступні альтернативи, які краще переносяться для системного лікування грибкових інфекцій.

Застосування у ветеринарній медицині

У ветеринарній медицині клотримазол також застосовують місцево, тобто при місцевих грибкових захворюваннях шкіри (дерматофітоз) та при запаленні слизової оболонки порожнини рота (стоматит) Candida ssp. використовується. Діюча речовина в основному використовується у дрібних тварин та плазунів. Засіб зазвичай добре переноситься, рідко виникає місцеве подразнення шкіри з почервонінням, можливо також утворення пухирів, набряки та свербіж. У цих випадках прийом препарату повинен бути припинений.

Є два затверджені ветеринарні препарати, що містять клотримазол. З одного боку, існує Aurizon ®, який містить активну речовину в поєднанні з дексаметазоном та марбофлоксацином. З іншого боку, є Otomax ®, який, крім клотримазолу, містить гентаміцин та бетаметазон. Обидва препарати використовуються для лікування вушних інфекцій, особливо тих, що мають участь Malassezia pachydermatis використовується.

Однак використання клотримазолу тваринам, що виробляють їжу, не дозволено фармацевтичним законодавством, оскільки активний інгредієнт не вказаний у жодному додатку до Регламенту (ЄЕС) № 2377/90 про максимальні рівні залишків ветеринарних препаратів у продуктах харчування.

Історичні відомості

Клотримазол виготовлявся між 1967 і 1969 роками у дослідницькому відділі Bayer AG під позначенням Бухта b 5097 розвинена. [5] [6] У період з 1970 по 1972 роки були опубліковані експериментальні та клінічні дослідження щодо ефективності та переносимості. Відповідні патенти США 3660576 [7] та 3660577 [8] були видані 2 травня 1972 року. У 1973 р. Перший препарат на основі клотримазолу був затверджений у Німеччині під торговою маркою Canesten ®. Перші затверджені лікарські форми включали крем, розчин та вагінальні таблетки. Через чотири роки він був випущений як лікарський засіб без рецепта завдяки хорошій переносимості. На початку 1980-х років механізм дії був з'ясований у кількох дослідженнях. [9]

Навіть сьогодні клотримазол все ще залишається засобом вибору та еталонною речовиною для лікування більшості шкірних грибкових інфекцій.

Торгові назви

Акнеколор (CH), Антифунгол (D), Кандібене (A), Канестен (D, A, CH, BR), Каніфуг (D), Клодерм (D), Клотригален (D), Коризол (CH), Фунгідерм (D), Фунгізид (D), Fungotox (CH), Gilt (D), Gromazol (CH), Gyno Canesten (CH), Imazol Paste (D, A), KadeFungin (D), Mycofug (D), Myko Cordes (D), Mykofungin (D), Mykohaug (D), Pedikurol (A), SD-Hermal (D), Undex Clotrimazol (CH), Uromykol (D), численні дженерики (D, A, CH)

Baycuten (D), Fungidexan (D), Imacort (CH), Imazol (CH), Imazol Creme (D, A), Lotricomb (D), Triderm (CH)