L-допа

Короткий зміст аркуша

L-Dopa, попередник дофаміну, перетинає гематоенцефалічний бар’єр, щоб потім бути захопленим дофамінергічними нейронами і трансформований у дофамін. Це можливо до тих пір, поки є достатньо нігрострійованих дофамінергічних нейронів, щоб забезпечити синтез, зберігання та прогресивне вивільнення дофаміну у пацієнта з ПД.

Лікування L-допою є наріжним каменем лікування хвороби Паркінсона. Антипаркінсонічний ефект L-Dopa залишається більш потужним і довготривалим, ніж агоністи дофаміну. L-Dopa збільшує тривалість життя людей із хворобою Паркінсона приблизно на 5 років.

Всмоктування з боку травлення обмежується багатьма факторами (швидкість спорожнення шлунка, декарбоксилювання L-допи на рівні стінок шлунка, конкуренція між L-допою та багатьма амінокислотами на рівні загального транспорту під час перетину кишкового бар'єру). Пік плазми досягається в середньому за 1-2 години, а період напіввиведення короткий (1,5 години). Комбінація з інгібітором допа-декарбоксилази (бензеразидом або карбідопою), який не перетинає гематоенцефалічний бар’єр, покращує фармакокінетичний профіль із кращою загальною та центральною біодоступністю та періодом напіввиведення, який збільшується до 3 годин.

Частота та тяжкість периферичних побічних ефектів обмежуються систематичною комбінацією L-Dopa з інгібіторами допа-декарбоксилази.

Дофамін викликає нудоту та блювоту шляхом стимуляції дофамінергічних рецепторів у стінці шлунка та у пусковій зоні блювоти (область постреми) та ортостатичної гіпотензії шляхом стимуляції судинних (вазодилатаційних) та ниркових дофамінергічних рецепторів.

Центральними дофамінергічними побічними ефектами є:

Психічні розлади (збудження, тривожність, інтерпретаційний делірій, галюцинації), які, як кажуть, є наслідком надмірної стимуляції мезокортиколімбічних дофамінергічних рецепторів та/або серотонінергічної гіперактивності. Інші так звані "класові" небажані ефекти складаються з поведінкових розладів, по суті компульсивних форм поведінки, таких як азартна залежність, компульсивна покупка, витягування (повторювана поведінка без мети) та гіперсексуальність. Седація та надмірна сонливість (раптовий напад сну) є загальними побічними ефектами, тоді як псевдо-злоякісний нейролептичний синдром дуже рідкісний.

Рухові розлади представлені руховими коливаннями та дискінезіями, які страждають приблизно на 86% пацієнтів із БД приблизно через 5-10 років лікування. Вважається, що в їх патофізіології бере участь кілька факторів, таких як зменшення ємності зберігання дофаміну та модифікація чутливості постсинаптичних дофамінергічних рецепторів.

Елементи ECN

Існуючі ліки

Механізми дії різних молекул

L-Dopa - попередник дофаміну, здатний перетнути гематоенцефалічний бар’єр. Екзогенна L-допа захоплюється дофамінергічним нейроном, а потім трансформується в дофамін.

У пацієнтів з хворобою Паркінсона здатність до синтезу та зберігання нігростріованих дофамінергічних нейронів не втрачається повністю. Стриатальна концентрація допа-декарбоксилази (ферменту, який перетворює L-допу в дофамін) значно знижується при хворобі Паркінсона, але ця ферментативна активність, проте, залишається достатньою для забезпечення часткового синтезу дофаміну після введення екзогенної L-допи.

Корисні клінічні ефекти

- Хвороба Паркінсона:

Лікування L-допою представляло справжню терапевтичну революцію на початку 1970-х років, різко покращивши функціональний ген у пацієнтів з Паркінсоном, до тих пір прикутих до ліжка чи інвалідного візка. Це і сьогодні є наріжним каменем лікування хвороби Паркінсона.

L-Dopa залишається препаратом з найсильнішим симптоматичним антипаркінсонічним ефектом серед усіх інших препаратів. Він діє головним чином на акінезію та ригідність (екстрапірамідна гіпертонія). Вплив на тремтіння менший і часто пізніше через кілька місяців лікування.

Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів

- Хвороба Паркінсона:

На сьогодні L-Dopa є найефективнішим протипаркінсонічним препаратом, особливо проти акінезії та гіпертонусу.

Позитивна відповідь (покращення більш ніж на 30% моторного балу за UPDRS (уніфікована шкала оцінки хвороби Паркінсона) на L-Dopa є одним із позитивних діагностичних критеріїв, необхідних у більшості дослідницьких протоколів.

Поліпшення рухових ознак, як правило, триває після багатьох років лікування. Антипаркінсонічний ефект L-Dopa залишається більш потужним і довготривалим, ніж агоністи дофаміну. Крім того, L-Dopa може збільшити тривалість життя людей із хворобою Паркінсона приблизно на 5 років.

Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики

Резорбція травлення, переважно дванадцятипалої кишки, обмежена багатьма факторами:
- швидкість спорожнення шлунка: будь-який фактор, що затримує швидкість спорожнення шлунка, уповільнює швидкість надходження L-Dopa в дванадцятипалу кишку (їжа, антихолінергічні засоби, кислотність шлунку)
- декарбоксилювання L-допи в стінці шлунка (багата допадекарбоксилазою), що становить близько 50-75% споживаної L-допи.
- конкуренція між L-Dopa та багатьма амінокислотами за загальний транспорт при перетині кишкового бар'єру. Таким чином, вміст білка в дієті впливає на поглинання L-допи.

Кінетика плазми L-Dopa:
- пік плазми натще досягається різним чином залежно від конкретної людини, в середньому за 1 2 години. Цей період визначає Tmax L-Dopa.
- Період напіввиведення короткий: приблизно 1,5 години (3 години у поєднанні з інгібітором допа-декарбоксилази).
- Рівні L-Dopa у плазмі не є прямим відображенням внутрішньомозкового L-Dopa через перешкоджання гематоенцефалічного бар'єру. Насправді, як і при травному бар'єрі, проходження гематоенцефалічного бар'єру відбувається за загальним і конкурентним транспортним механізмом з іншими амінокислотами.

Джерело мінливості відповіді

Взаємодія з наркотиками:
- Нейролептики/антипсихотики: вони протидіють дії L-Dopa. Остерігайтеся прихованих нейролептиків: бензамідів, проти Н1, протиблювотних засобів або антивертигінових препаратів.
- Гіпотензивні препарати: центральні антигіпертензивні препарати, альфа-адреноблокатори, діуретики, а також препарати з бічними альфа-блокуючими властивостями (трициклічні антидепресанти, нейролептики) бачать, що їх гіпотензивний ефект посилюється за рахунок комбінації з L-Dopa.
- Психотропні препарати: усі психотропні препарати (бензодіазепіни, антидепресанти) можуть викликати плутанини синдроми, тому їх слід застосовувати з обережністю у поєднанні з L-Dopa.
- Неселективні МАО: їх поєднання з L-Dopa може спричинити важку пароксизмальну гіпертензію.

Ризиковані або недоцільні ситуації

- Психотичні розлади: ризик загострення
- Серцеві розлади (коронарна недостатність, аритмії, серцева недостатність)
- Ортостатична артеріальна гіпотензія
- Виразки Гатро-дванадцятипалої кишки (відкласти початок лікування у разі триваючого виразкового спалаху)

Запобіжні заходи щодо використання

- Когнітивні порушення (у разі значного погіршення інтелекту лікування леводопою слід підтримувати з мінімальною ефективною дозою)
- Водій транспортного засобу: L-Dopa може спричинити напади сну або денну сонливість .
- Ортостатична гіпотензія: L-Dopa може посилити симптоми, пов’язані з ортостатичною гіпотензією, у пацієнта з ПД з дисавтономією.
- Дискінезії: збільшення доз L-Dopa може збільшити тривалість та тяжкість дискінезій у пацієнта, який уже має ці рухові ускладнення.

Побічні ефекти

>>> Периферичні дофамінергічні побічні ефекти

Частота та тяжкість цих ефектів обмежуються систематичною комбінацією L-Dopa з інгібіторами допа-декарбоксилази, які не перетинають гематоенцефалічний бар'єр. Домперидон, дофамінергічний антагоніст, який не проходить гематоенцефалічний бар’єр або лише незначно, також послаблює такі ефекти.

1) Травні ефекти:
Дофамін викликає нудоту і блювоту, стимулюючи дофамінові рецептори в стінці шлунка та в області запуску блювоти (область пострема), розташованій у підлозі 4-го шлуночка. Незважаючи на своє розташування в стовбурі мозку, цю область уподібнюють периферичній структурі, оскільки завдяки проникності гематоенцефалічного бар'єру на цьому рівні вона доступна для ліків, які не перетинають цей бар'єр.

Ці травні ефекти зазвичай виникають на початку лікування і поступово зменшуються через кілька тижнів, що виправдовує поступове збільшення дози, щоб це явище толерантності наступило. Управління цими ефектами включає:
- зменшення ефектів через їжу
- поступове збільшення дозування
- протиблювотне лікування: можна призначити лише домперидон, оскільки він блокує дофамінергічні рецептори в зоні постреми, не погіршуючи паркінсонічних ознак, оскільки не перетинає гематоенцефалічний бар’єр.
На противагу цьому, інші антагоністи дофаміну, що використовуються як протиблювотні засоби (метоклопрамід, метопімазин), проникають крізь енцефалічний бар’єр і блокують центральні дофамінові рецептори, що заважають L-Dopa працювати.

Це побічні ефекти, що турбують, але зазвичай не вимагають припинення лікування.

2) Серцево-судинні ефекти:
Ортостатична гіпотензія виникає внаслідок стимуляції судинних (вазодилатація) та ниркових (натрійурез) дофамінергічних рецепторів.
У виняткових випадках і при вищих дозах дофамін може спричинити напади артеріальної гіпертензії (за допомогою альфа-стимулюючого ефекту) або аритмій (пароксизмальна тахікардія за допомогою бета-стимулюючого ефекту).

>>> Центральні дофамінергічні побічні ефекти

1) Рухові ефекти:
Моторні коливання та дискінезії є небажаними ефектами, які зачіпають приблизно 80% пацієнтів із БД після 5-10 років лікування та становлять значне функціональне джерело генів. Їх патофізіологія складна і недостатньо вивчена.

Моторні коливання пов’язані з прогресивною втратою нейростріатарних нейронів, що призведе до зменшення ємності накопичувача дофаміну, що вже не дає можливості компенсувати зміни в концентрації L-допи в плазмі крові. Потім клінічна відповідь стає залежною від фармакокінетики L-Dopa, що пояснює появу акінезій після закінчення дози, щоразу, коли рівні мозку L-Dopa падають нижче порогу вивільнення (рис. 1).

На ще більш просунутій стадії зміни чутливості постсинаптичних дофамінергічних рецепторів погіршать явище, спричиняючи набагато більше раптових і непередбачуваних коливань: ефекти УВІМК./ВИМК.

Дискінезії після прийому L-Dopa відображають гіперчутливість рецепторів дофаміну до дофаміну. Ймовірно, саме аномальна пульсаційність дофамінергічної стимуляції, індукована L-Dopa, порушує реакції в смугастому тілі і дисбалансує всі моторні реле, розташовані нижче за течією. Це було б причиною дискінезій.

Лікування його ускладнень включає:
- фрагментація доз
- використання форми пролонгованого вивільнення
- комбінація з дофамінергічним агоністом
- комбінація ад’ювантного лікування: MAOI-B або ICOMT для акінезій після закінчення дози; амантадин при дискінезіях

Застосування агоніста дофаміну під час початку антипаркінсонічної терапії може відкласти початок цих рухових ускладнень.

2) Психіатричні ефекти:
L-Dopa іноді викликає справжній психоз з інтерпретаційним маренням, зоровими та/або слуховими галюцинаціями, які, як кажуть, є наслідком надмірної стимуляції мезокортиколімічних дофамінергічних рецепторів та/або серотонінергічної гіперактивності (взаємодія дофамін-серотонін). Ці психічні ефекти частіше виникають у людей похилого віку, які мають когнітивні розлади та "полімедикаментозні".

Управління цими ефектами включає:
- зменшення доз до мінімальних ефективних доз
- асоціація з антипсихотиком, який менш антагоністичний D2 і діє, переважно блокуючи мезокортиколімбічні рецептори D2 або інші рецептори (D4, 5-HT2). Як такий, клозапін продемонстрував свою ефективність (під гематологічним контролем).

Зауважте, що інші дофамінергічні методи лікування, зокрема агоністи, піддають такому ж ризику психозу.

3) Розлади поведінки: компульсивна поведінка, така як азартна залежність, компульсивна покупка, витягування (повторювана поведінка без мети) та гіперсексуальність. Ці ефекти спостерігаються також при застосуванні агоністів дофаміну.

4) Седативний ефект: це поширений побічний ефект, який може спричинити напади сну або денну гіперсомнію. Механізм залишається обговореним.

5) Псевдо-злоякісний синдром нейролептиків: дуже рідко різка відміна L-Dopa викликає гіпертермію, пов’язану з порушенням пильності, посиленням екстрапірамідних симптомів, тахікардією, поліпное та збільшенням м’язових ферментів, що нагадує все, що вказує на індуковану нейролептиком злоякісну пухлину синдрому.

Моніторинг ефектів

Моніторинг бажаних ефектів базується на фізичному огляді рухового стану пацієнта та оцінці рухового балу за допомогою шкали UPDRS.

Моніторинг побічних реакцій базується на опитуванні та клінічному обстеженні. Іноді допит потрібно просувати, щоб виявити можливі психіатричні побічні ефекти, такі як марення або галюцинації, які пацієнт часто приховує.

Немає сенсу проводити плазмові аналізи (наприклад, дофамін), оскільки рівень дофаміну в плазмі не відображає внутрішньомозковий рівень дофаміну.

Роздрукуйте файл

Остання зміна: D. Депланка
15 травня 2019 р

Опубліковано в:Антипаркінсонічні препарати

Поділіться цією сторінкою

Сайт із використанням файлів cookie.

Прийміть Вчи більше

Застосовуючи європейську директиву, відому як "пакет зв'язку", користувачі Інтернету повинні бути проінформовані та дати свою згоду перед тим, як вставляти індикатори. Вони повинні мати можливість вибрати не відстежувати їх, коли вони відвідують веб-сайт або користуються додатком. Отже, видавці зобов’язані отримувати попередню згоду користувачів. Ця згода дійсна максимум 13 місяців. Однак деякі індикатори звільняються від отримання цієї згоди.