Медикаментозна діарея - Swiss Medical Review
резюме
Діарея є поширеним побічним ефектом, який часто включає антибіотики, проносні та НПЗЗ.
Лікувана діарея, гостра або хронічна, може бути зумовлена очікуваними дозозалежними ефектами препарату, імуноалергічними ефектами або генетичним поліморфізмом у метаболізмі лікарських засобів. Він однаково добре може бути осмотичного, секреторного, рухового типу, пов’язаний з мальабсорбцією або запальним процесом. Гістологічні ураження, які з ними іноді пов'язані, не дуже специфічні, включають виразки, запальні або ішемічні ураження, фіброзні діафрагми, ураження мікроскопічним колітом або апоптозом.
Діагноз діареї, спричиненої лікарськими засобами, базується на відсутності іншої очевидної причини та нормалізації транзиту після зупинки підозрюваної речовини. Колоноскопія з біопсією товстої кишки зустрічається рідко.
Вступ
Сім відсотків усіх описаних побічних ефектів. Задіяно понад 700 терапевтичних речовин. Не можна сказати, що діарея є загальним побічним ефектом. 1 Антибіотики беруть участь у понад 25% випадків, а нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), ймовірно, також часто.
Діарея визначається як зниження консистенції стільця та/або проходження більше трьох стільців на день та/або вага стільця> 300 г на добу. 2 Медикаментозна діарея може бути гострою, найчастіше протягом декількох днів після введення препарату, або хронічною, іноді через кілька тижнів або місяців після введення препарату, що ускладнює приписування діареї пацієнту.
Препарати можуть відтворювати всі основні причини діареї, 3 осмотичні, секреторні, рухові, запальні або пов’язані з ішемією або мальабсорбцією.
Індукована наркотиками діарея: клас, алергія чи ефект метаболізму? (таблиця 1)
Спрощений підхід до діареї та її механізмів
• Очікуваний ефект препарату, дозозалежний. Цей ефект може посилюватися за рахунок взаємодії препаратів.
• Імуноалергічні явища, зумовлені механізмами імунізації, незалежно від дози.
• Біогеномічні механізми, що включають генетично обумовлену активність цитохромів. Цей генетичний поліморфізм стосується, зокрема, печінкового окислення ліків і може призвести до передозування у поганих метаболіків.
Ліки імітують усі механізми діареї
Медикаментозна діарея, як і будь-яка діарея, може бути результатом декількох часто пов’язаних механізмів, що макроскопічно призводить до одного аспекту:
• рідина (без крові та жиру), що виникає в результаті осмотичних, секреторних або рухових явищ.
• Жир, пов’язаний з порушенням всмоктування жирів, вуглеводів та білків.
• Запальний за наявності крові та гною, пов’язаний із ураженням слизової оболонки кишечника.
Осмотична діарея
Це обумовлено наявністю в просвіті кишечника мало або не абсорбуються осмолів (вуглеводів, фосфатів, сульфатів, магнію), які затримують там воду.
Проносні на основі лактулози, магнію, фосфатів або сульфатів, антациди, що містять магній, або речовини, що викликають порушення всмоктування вуглеводів, такі як акарбоза 4 або бігуаніди, є причинами діареї, безпосередньо пов'язаними з їх осмотичним ефектом (таблиця 2).
Лікарська діарея, схожа на рідину
Секреторна діарея
Характеризується збільшенням електролітів і води в просвіті кишечника або шляхом стимулювання їх виведення, або шляхом гальмування їх реабсорбції. Залучені механізми:
• активація аденилатциклази та циклічного АМФ в ентероцитах тонкої кишки, що призводить до зменшення поглинання води.
• Інгібування Na +/K + АТФази.
• Підвищений апоптоз ентероцитів.
• Початок мікроскопічного коліту, лімфоцитарного або колагенового, що зменшує здатність всмоктування товстої кишки до води та жовчні солі, що мають секретагогову дію. Причиною наркотиків є принаймні 10% мікроскопічного коліту. 5
Препарати, що викликають діарею секреторного типу, наведені в таблиці 2.
Рухова діарея
Моторна діарея відповідає зменшенню часу транзиту кишечника. Колхіцин, 6 цизаприд або макроліди агоніста мотиліну посилюють перистальтику кишечника. Тому еритроміцин часто використовується в гастроентерології для прискорення спорожнення шлунка перед екстреною гастроскопією 7 і може викликати діарею. Ще однією поширеною причиною рухової діареї є передозування гормонів щитовидної залози (табл. 2).
Діарея, пов’язана з порушенням всмоктування
Це порушення всмоктування є результатом або «порушення засвоєння шлунку» шляхом інгібування ферментів підшлункової залози або декон’югації жовчних солей, або зменшення поверхні всмоктування тонкої кишки.
Деякі ліки можуть спричинити травлення жиру. Це очікуваний ефект орлістату, який інгібує ліпазу. 8 Колестирамін шляхом хелатування солей жовчі зменшує утворення міцел, необхідних для засвоєння жиру. Цей парадоксальний побічний ефект холестираміну, що застосовується як протидіарейний, частіше виникає у пацієнтів, у яких абсорбція солей жовчі вже знижена внаслідок вже існуючих пошкоджень клубової кишки (хірургічна резекція, Крона). Зменшення поглинання жиру може бути також обумовлено декон'югацією жовчних солей бактеріями, які розмножуються під впливом певних методів лікування, детально викладених у таблиці 3.
Медикаментозна діарея внаслідок порушення всмоктування
Запальна діарея
Запальний тип діареї характеризується наявністю крові та слизу в калі, що свідчить про порушення цілісності кишкової оболонки. Це може бути пов’язано з прямим контактом препарату зі слизовою травної системи, порушенням слизового кровотоку або розвитком псевдомембранозного або інфекційного коліту.
Антибактеріальні препарати - найпоширеніша причина псевдомембранозного коліту. Згідно з проспективним дослідженням 2462 госпіталізованих пацієнтів, які отримували антибіотики, у 5% розвинулася важка діарея, а у 62% цих пацієнтів виявлено позитивний результат на токсин Clostridium difficile. 9
Імунодепресанти можуть спричинити розповсюдження певних умовно-патогенних мікроорганізмів. 10
Численні хіміотерапії (табл. 4) були пов’язані з розвитком у нейтропенічних хворих ентероколіту з переростанням бактерій або грибків, що вражає товсту кишку і клубову кишку. 11
Пронос запального типу
НПЗЗ, пригнічуючи циклооксигеназу та зменшуючи синтез простагландинів, а також шляхом прямої токсичності викликають запальне ураження 12 слизової оболонки кишечника.
Кілька класів препаратів (табл. 4) можуть також за допомогою звуження судин, зменшення перфузії брижі, виснаження об’єму, активації коагуляції або зменшення ангіогенезу призвести до порушення мезентеріального потоку та появи ішемічного коліту, найчастіше гострого, рідше хронічного . 13
З цього опису буде пам’ятати, що діарея, спричинена наркотиками, може мати кілька аспектів і що один і той же препарат може викликати діарею за кількома механізмами, часто взаємопов’язаними. Типовими прикладами є діарея, спричинена НПЗЗ та антибактеріальними препаратами.
Діарея від антибіотиків
Вважається, що двадцять п’ять відсотків лікувальної діареї пов’язано з антибактеріальними препаратами. 1 Фактори ризику, схильні до розвитку діареї під час прийому антибіотиків, включають антибіотичний спектр, їх внутрішньосвітну концентрацію (пов’язану з антибіотиками з низьким всмоктуванням або тими, що виділяються в жовчі), тривалість лікування, повторення антибактеріальних методів лікування або комбінацію декількох антибіотиків . 9
Антибактеріальні засоби можуть викликати діарею за допомогою декількох механізмів.
Руйнування нормальної кишкової флори призводить до:
• Проліферація патогенних мікроорганізмів, а особливо Clostridium difficile.
• Зниження певних метаболічних функцій, таких як бродіння вуглеводів, що призводить до збільшення внутрішньосвітлової концентрації вуглеводів та зменшення вироблення коротколанцюгових жирних кислот, є причинами осмотичної та секреторної діареї. 14.15
Аміноглікозиди можуть спричиняти порушення всмоктування або шляхом хелатування жовчних кислот, або викликаючи атрофію ворсинок. 1
Макроліди активують мотилін, що може спричинити рухову діарею 7 і, нарешті, деякі антибіотики асоціюються з геморагічним колітом із запальною діареєю 16 (Таблиця 5).
Діарея від антибіотиків
Пронос НПЗЗ (таблиця 6)
Діарея з НПЗЗ
Пригнічуючи циклооксигеназу та зменшуючи синтез простагландинів, а також безпосередню токсичність, НПЗЗ можуть спричиняти зменшення внутрішньослизового кровотоку, підвищену проникність слизової оболонки кишечника, транслокацію бактерій, внутрішньослизове запалення та, нарешті, внутрішньослизове запалення. Активація фібробластів.
Вважається, що поєднання жовчі та НПЗЗ надає прямий подразнюючий ефект 18 на слизову оболонку тонкої кишки, викликаючи утворення виразок.
Виразки товстої кишки часто переважають праворуч і, швидше за все, є результатом пригнічення синтезу простагландинів, що гарантує цілісність слизової оболонки травної системи.
НПЗЗ також можуть викликати ішемічний коліт, 13 викликаючи або реактивуючи запальне захворювання кишечника. 19
Утворення фіброзних, 17,18 концентричних та множинних діафрагм, іноді субоструктивних для тонкої кишки та правої товстої кишки, може спричинити надмірне розмноження бактерій з діареєю, пов’язаною з порушенням всмоктування. Ці діафрагми рідкісні, але припускають прийом НПЗЗ.
Нарешті, прийом НПЗЗ був пов’язаний з розвитком мікроскопічного коліту лімфоцитарного або колагенового типу, що викликає секреторну діарею. 17
Гістологічні ураження, пов’язані з медикаментозною діареєю
Гістологічні ураження, іноді пов’язані з медикаментозною діареєю, є неспецифічними і включають переважно виразки, фіброзні діафрагми, запальні або ішемічні ураження на різних стадіях або ураження мікроскопічним колітом. Наявність апоптозу або еозинофілів є більш специфічним для етіології ліків. 17
Осмотична, секреторна, рухова або мальабсорбційна діарея зазвичай не пов’язана з гістологічними ураженнями слизової оболонки кишечника. Однак деякі діареї, що секретують ліки, пов’язані зі збільшенням частки апоптотичних тіл у кишкових склепах (> 5%) або з мікроскопічним, лімфоцитарним або колагеновим ураженням слизової оболонки товстої кишки. 5
Деяка діарея при всмоктуванні пов’язана з наявністю фіброзних діафрагм тонкої кишки або правої товстої кишки, що зазвичай описуються при прийомі НПЗЗ. Складені з волокнистого потовщення, часто виразкового на поверхні, вони поширюються від слизової до підслизової і містять у різній мірі гладку мускулатуру, ганглії та нервові та судинні елементи. 17.18
Ураження ішемічного коліту характеризуються геморагічним вливанням, гіалінізацією власної пластинки та некрозом поверхневого епітелію крипт при збереженні їх основи, що надає їм збільшеного вигляду. 18 Геморагічний коліт, асоційований з антибіотиками, відрізняється частішим ураженням правої товстої кишки, геморагічним вливанням без некрозу та незначним запаленням або зовсім відсутнім. 1
Нейтропенічний ентероколіт, пов'язаний з певними хіміотерапіями, поєднує в собі некротико-геморагічні ураження клубової кишки та сліпої кишки, переростання бактерій або грибків та слабку запальну реакцію. 16
Ці гістологічні ураження, рідко специфічні, повинні наводити на думку про можливу етіологію препарату та стикатися з точним анамнезом препарату.
Діагностика медикаментозної діареї
Діагноз діареї, спричиненої наркотиками, слід проводити систематично, особливо коли діарея залишається невизначеною після першої оцінки. Діагностичний підхід (табл. 7) подібний до діагностики діареї загалом, і діагностика медикаментозної діареї може бути проведена лише після виключення звичайних причин діареї. Позитивні докази етіології препарату повинні бути надані шляхом усунення симптомів при припиненні прийому препарату. Рішення про повторне введення (повторне застосування) може бути прийняте шляхом зважування ризиків та переваг, які очікуються від процедури (повторення симптомів, що забезпечує важливу інформацію для ведення пацієнта, ціною ризику, який вважається низьким).
Діарея: спрощений перший діагностичний процес
Висновок
Причину наркотиків слід систематично викликати у разі діареї, причину якої неможливо визначити відразу. В анамнезі, обстеження калу та основний аналіз крові повинні виключити звичайні причини діареї. Найпростіший спосіб припустити медикаментозну діарею - зупинити підозрювану речовину, коли це можливо. Поліпшення, якщо це можливо, об'єктивовано, симптомів після припинення прийому препарату є важливим критерієм відповідальності. Фармакологічні бази даних є цінними, особливо якщо мова йде про нещодавно продану речовину. Коли діагностика важка, корисно гістологічне дослідження поетапних біопсій товстої кишки, оскільки ліки можуть брати участь у різних гістологічних формах коліту.
Практичні наслідки
> Причину наркотиків слід систематично підозрювати за наявності діареї, причина якої не є очевидною відразу
> Пошук причини наркотиків включає пошук звичайних причин діареї шляхом фізикального огляду, аналізу стільця та аналізів крові та припинення підозри на наркотики
> Аналізи крові повинні забезпечувати інформацію про наявність дегідратації, електролітних порушень, порушення всмоктування або запального синдрому, пов’язаного з діареєю, незалежно від того, медикаментозна вона чи ні
Бібліографія
Анотація
Діарея є частою несприятливою подією, яка залучає найчастіше антибіотики, проносні та НПЗЗ.
Індукована наркотиками діарея може бути гострою або хронічною. Це може бути обумовлено очікуваними, дозозалежними властивостями препарату, імуноалергічними або біогеномними механізмами. Описано декілька патофізіологічних механізмів, що призводять до осмотичної, секреторної або запальної діареї, скорочення часу транзиту або порушення всмоктування. Гістопатологічні ураження, іноді пов’язані з діареєю, спричиненою лікарськими засобами, зазвичай неспецифічні та включають виразки, запальні або ішемічні ураження, фіброзні діафрагми, мікроскопічний коліт та апоптоз. Діагноз діареї, викликаної ліками, іноді важко оцінити, залежить від відсутності інших очевидних причин та швидкого зникнення симптомів після відміни підозрюваного препарату.