Механізм нікотинової залежності

Нікотин потрапляє в організм через шкіру, шлунково-кишкові та дихальні шляхи і всього за 10 секунд досягає мозку. Після вдихання нікотин виробляє кілька фізіологічних реакцій:
- значне збільшення частоти серцевих скорочень та артеріального тиску
- звуження судин
- перепад температури у верхніх і нижніх кінцівках
- зміна мозкових хвиль
- розслаблення м’язів

Нікотин стимулює секрецію дофаміну, нейромедіатора, який відіграє важливу роль у сприйнятті задоволення. Підвищений рівень дофаміну створює гарний настрій, а увагу та концентрацію зростає.
Щоразу, коли людина вживає тютюн, дофамін виділяється, а рецептори нікотину насторожені. Однак з часом чутливість рецепторів знижується, і нормальний рівень дофаміну вже не є достатнім, щоб викликати відчуття задоволення.
Неврологічний дисбаланс, пов'язаний з цією безперервною стимуляцією дофамінових рецепторів, перетворює інтоксикацію нікотином на хронічну проблему.
Але нікотинова залежність не лише фізична. Соціальні та поведінкові фактори також впливають на залежність: стимулюючий або розслабляючий ефект, викликаний нікотином, задоволення від жесту, асоціація з приємними моментами (перша кава за день, їжа з друзями тощо). Існує також сильний психологічний аспект наркоманії, який змушує курців асоціювати куріння з багатьма соціальними заходами. Усі ці фактори перетворюють куріння на звичку, яку важко викорінити.

Фази нікотинової залежності

Навчання та підтримка куріння

Симптоматологія абстинентного синдрому

Рецидив

Курці, які намагаються кинути палити, зберігають тенденцію палити через тижні, місяці або навіть роки після відмови від куріння. Відновлення куріння, подібно поверненню до інших речовин, що викликають залежність, відбувається після впливу подразників, місць, людей, що викликають бажання палити. Стрес може спричинити відновлення куріння.

Ліки від нікотинової залежності діють на всіх трьох фазах. Ліки має на меті полегшити вплив нікотину, полегшити афективні та соматичні симптоми, спричинені синдромом відміни, та, особливо, запобігти поверненню до куріння. Ліки вводять до зникнення нейробіологічного субстрату, який підтримує явище нікотинової залежності.

Нікотин виробляє свої ефекти, зв'язуючись з рецепторами ацетилаколіну в лімбічній системі мозку. Ось дофамінергічні нейрони, які за допомогою стимуляції вивільняють дофамін, дії якого здійснюються на ділянки мозку, що беруть участь в обробці інформації, пам’ять та емоції, такі як ядро накопичення, гіпокамп, мигдалина та префронтальна кора. Підвищення рівня дофаміну в лімбічній системі породжує почуття задоволення, ейфорію. Нікотин стимулює вивільнення дофаміну з лімбічної системи, зв'язуючись з рецепторами ацетилхоліну в дофамінергічних нейронах.

Нікотин також опосередковано стимулює вивільнення дофаміну, зв'язуючись з рецепторами ацетилхоліну, розташованими в глутаматергічних збудливих нейронах та інгібіторами GABAergic. Ці нейрони знаходяться в ядрі акуменсу, гіпокампі, префронтальній корі, мигдалинах, педункуло-понтієвих тегментальних ядрах, вони опосередковують активність дофамінергічних нейронів. Зв’язування нікотину з рецепторами ацетилхоліну, розташованими в глутаматергічних нейронах, спричиняє вивільнення глутамату, що в свою чергу стимулює дофамінергічні нейрони.

Зв’язування нікотину з ацетилхоліновими рецепторами, розташованими на GABAergic нейронах, призводить до вивільнення гамма-аміномасляної кислоти (GABA), яка інгібує дофамінергічні нейрони. І глутамат, і нейромедіатор ГАМК відіграють важливу роль у розвитку нікотинової залежності. Рецептори ацетилхоліну присутні в нейронах, які вивільняють такі нейромедіатори, як опіати, норадреналін, серотонін, орексин, канабіноїди; Роль цих нейромедіаторів у генеруванні нікотинової залежності до кінця не вивчена.

Тютюнова залежність та тригери

Початок та підтримка куріння підтримується відчуттями, викликаними курінням: ейфорія, розслаблення та покращення уваги та пам’яті. Відмова від куріння породжує негативні умови, такі як депресія, тривожність та порушення уваги та пам’яті. Саме ці негативні стани відповідають за рецидив злочинів.

Основною речовиною, що викликає звикання до тютюну, є нікотин. Іншими сполуками, що викликають звикання, є ацетальдегід, β-карболін.

Стрес і куріння

Стрес відіграє важливу роль у започаткуванні куріння, збереженні та повторенні після періоду утримання. Курці стверджують, що стрес є головним фактором, який викликає необхідність палити. Куріння інтенсивніше серед курців, які працюють у складних умовах. Також було помічено, що вплив стресових факторів, таких як шум, викликає необхідність палити. Занепокоєння в свою чергу викликає вживання тютюну.

Хоча курці стверджують, що головним фактором, що викликає необхідність палити, є зняття стресу, деякі дослідження показують, що куріння підвищує рівень суб'єктивного стресу і що насправді, куріння не знімає стресу, а лише впливає на настрій у контексті депривації нікотину. Курці знизили рівень суб'єктивного стресу відразу після куріння, і рівень стресу збільшується в інтервалі між сигаретами через зниження концентрації нікотину.

Депресія і куріння

Кілька досліджень розглядали взаємозв'язок між дитячою депресією у підлітків та курінням пізніше. Помічено, що як депресія, так і агресія суттєво збільшують ймовірність куріння у підлітковому віці. У той же час дитяча депресія викликає депресію в підлітковому віці. Здається, рівень курців у два рази перевищує рівень депресії порівняно з людьми без депресії.

Депресія не тільки збільшує ризик куріння, але куріння серед осіб, які не страждають депресією, може збільшити ризик розвитку депресії.

Посттравматичний стресовий розлад та куріння

Тривога і куріння

Ще одна доведена асоціація - це тривога та куріння. Також стурбовані особи мають вищу схильність до куріння порівняно з іншими. У дослідженні, проведеному в Австралії 18, 8% курців не виявляли тривоги, а 45, 8% були стурбованими людьми. Частота куріння була вищою у людей з різними тривожними розладами: панічними атаками, агарофобією, обсесивно-компульсивним розладом.

Інший висновок полягає в тому, що куріння може спровокувати тривогу. Було показано, що куріння може спровокувати першу атаку паніки у курців проти некурців. Куріння також збільшує ризик розвитку панічних атак при утриманні.

Відмова від куріння спричиняє синдром відміни, який характеризується зниженням позитивних настроїв та встановленням негативних: бажання палити, тривога, порушення концентрації уваги, гіперфагія, збудження, безсоння. Куріння в період абстиненції зменшує ці негативні стани. За підрахунками, 49-76% курців кидають через тиждень, 72-85% через місяць і 80-90% через три місяці. Лише 3-5% курців, які кинули палитись, утримуються принаймні протягом 12 місяців.

Куріння та вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (HHA)

Куріння та відмова від куріння впливають на вивільнення АКТГ та кортизолу. Куріння активує HHA важливість явища в залежності від кількості нікотину в сигареті, кількості сигарет і інтервалу між цигарами. Кількість вдихуваного нікотину становить 15% від загальної кількості нікотину в сигареті.

Більше 2 мг інгаляційного нікотину підвищують рівень кортизолу та АКТГ. Було помічено, що пік інтенсивний у перші 5 хвилин після куріння. Дозування гормону показало, що рівень АКТГ підвищується в перші 5 хвилин після куріння і досягає піку через 20 хвилин, а кортизол зростає в перші 10 хвилин і досягає максимуму через 60 хвилин. Висновок у тому, що куріння активує вісь HHA. Однак вісь HHA не бере участі в добробуті, який відчуває курець відразу після прийому нікотину.

Помічено, що через два тижні після відмови від куріння рівень кортизолу значно нижчий, ніж під час куріння. Але при утриманні викликається різке зниження рівня кортизолу у курців, які отримують нікотинові плями.

Нейромедіатори та нікотинова залежність

дофамін

Дофамін відповідає за вплив нікотину. Лабораторні експерименти на тваринах показали, що введення нікотину збільшує вивільнення дофаміну, а введення сполук, що блокують зв'язування дофаміну з його рецепторами (D1, D2, D3, D4 і D5), зменшує ефекти нікотину.

Під час абстинентного синдрому вивільнення дофаміну зменшується. У нікотинозалежних щурів індукція абстинентного синдрому введенням антагоніста ацетилхолінових рецепторів, мецеміламіну, спричиняє зниження рівня дофаміну в ядрі accumbens. Зниження вироблення дофаміну корелює із соматичними та афективними ознаками, спричиненими абстинентним синдромом. Досліджуються препарати на основі дофаміну для відмови від куріння, які діють на симптоми абстиненції та блокують вплив нікотину.

глутамат

Це збудливий нейромедіатор, який відіграє важливу роль у розвитку звикання. Нікотин сприяє вивільненню глутамату, зв’язуючись з рецепторами ацетилхоліну в пресинаптичній щілині глутаматергічних нейронів у ядрі акумен, мигдалині, гіпокампі та передфронтальній корі.

Глутамат, що виділяється після введення нікотину, пов'язується з рецепторами глутамату в дофамінергічних нейронах. Як результат, підвищена кількість дофаміну виділяється з дофамінергічних нейронів у ядрі акуменсу. Наслідки нікотину можна полегшити введенням відновлюючих глутамат сполук. Випробування нікотином стимульованого дофаміну спостерігалося на експериментальних моделях антагоністів рецепторів глутамату на тваринах. Ці результати свідчать про те, що знижена передача глутамату може полегшити відмову від куріння, зменшуючи вплив нікотину.

Під час абстинентного синдрому після хронічного впливу нікотину передача глутамату зменшується і відбуваються зміни рецепторів глутамату. Це також зменшує транспортер глутамату (GLT1) в ядрі акумулятора та транспортер глутамат-цистин (xCT). Ці білки-транспортери розташовані в гліальних клітинах з протилежною роллю в регулюванні концентрації синаптичного глутамату. GLT 1 зменшує синаптичну концентрацію глутамату, який він переносить в гліальну клітину, тоді як xCT видаляє глутаматні пухирці з гліальної клітини в синапс в обмін на цистин. Зниження регуляції GLT1 та xCT під час відміни є компенсаторними механізмами виснаження синаптичного глутамату.

Результати свідчать про те, що абстинентний синдром після хронічного впливу нікотину характеризується зниженням глутаматергічної передачі. Препарати, що підвищують синаптичну концентрацію глутамату, полегшують симптоми, спричинені синдромом відмови від куріння.

Курці, які утримуються, пов'язують людей, місця, ситуації з почуттям добробуту, спричиненого курінням, і таким чином визначають необхідність курити знову. У разі впливу подій, пов’язаних з курінням, це стимулює вивільнення глутамату з мезолімбічної системи із відновленням споживання нікотину. Люди блокують нейромедіатор глутамат, щоб запобігти рецидивам.

Інший спосіб зменшити асоціації, спрямовані на задимлені спогади, які неможливо легко стерти, - замінити ті спогади, які знову викликають бажання курити, новими спогадами, які запобігають бажанням палити.

Введення агоністів рецепторів mGlu2/3 зменшує потребу в нікотині, а також зменшує схильність до куріння знову у разі впливу подій, які викликають тенденцію до куріння знову. Агоністи рецепторів MGlu2/3 сприяють відмові від куріння та запобігають рецидивам. Алостеричні модулятори для рецептора mGlu2/3 також ефективні для лікування шизофренії та ефективніші у лікуванні наркоманії, ніж агоністи рецепторів mGlu2/3. необхідні подальші дослідження, щоб підкреслити ефективність цих сполук. Введення сполук, які посилюють глутаматергічну нейромедіацію, блокуючи пресинаптичні інгібіторні рецептори mGlu2/3, усуває депресію, пов’язану з синдромом відміни. Антагоністи рецепторів MGlu2/3 ефективні для лікування негативних симптомів, спричинених синдромом відміни.

Препарати, що блокують рецептор mGlu5, зменшують введення нікотину та послаблюють компенсаторні ефекти, викликані вживанням нікотину. У той же час ці препарати запобігають рецидивам у людини. Але антагоністи рецепторів mGlu5 посилюють депресію та соматичні прояви абстинентного синдрому. Отже, антагоністи рецепторів mGlu5 сприяють відмові від куріння та запобігають рецидивам після періоду утримання, але можуть погіршити симптоми синдрому ранньої абстиненції.

Алостеричні модулятори рецепторів mGlu5 ефективніші за антагоністи. В даний час ці сполуки клінічно оцінюються на наявність таких станів, як гастроезофагеальний рефлюкс, мігрень та біль.

NMDA-рецептори

Введення сполук, які зменшують нейромедіацію глутамату, блокуючи рецептори NMDA, зменшує введення нікотину. Антагоністи рецепторів NMDA зменшують дію нікотину. У невеликому дослідженні мемантин, антагоніст NMDA-рецептора з низькою спорідненістю, який також блокує рецептор ацетилхоліну, не зменшує куріння та куріння сигарет. Антагоністи NMDA-рецепторів із високою спорідненістю викликають нейротоксичні та психогенні побічні ефекти у людини, тому ці препарати не рекомендуються.

Нейромедіацію глутамату можна заблокувати, вводячи сполуки, що блокують зв'язування гліцину з рецептором NMDA. З'єднання, яке займає місце зв'язування гліцину на рецепторі NMDA, тим самим зменшує вплив нікотину та сприяє відмові від куріння.

Введення D-циклосерину, коагоніста якого активує рецептор NMDA, використовується для лікування тривоги та фобії. Курці, які отримували d-циклосерин, мають нижче бажання палити при пасивному впливі сигаретного диму порівняно з плацебо.

Приймачі AMPA

Відмова від куріння викликає такі негативні стани, як дратівливість, розлади настрою та депресія. Це пояснює необхідність повернення до цієї звички серед курців, які намагаються кинути палити.

На моделях на тваринах інгібування передачі глутаматергічного препарату шляхом введення сполуки, яка блокує рецептори АМРА, зменшує реакцію на подразники, що викликають бажання палити і викликають стан депресії, подібний до стану синдрому відміни. Таким чином, припускають, що антагоністи рецепторів AMPA погіршують негативні афективні прояви, викликані відміною нікотину.

Препарати, що стимулюють рецептори AMPA, такі як агоністи рецепторів AMPA або модулятори рецепторів, покращують негативні прояви синдрому відміни.

Транспортери глутамату

Гаммаїно-масляна кислота (ГАМК)

Роль ГАМК в абстиненції та синдромі рецидиву

Помічено, що при введенні сполук, що збільшують нейромедіатор GABAergic, зменшується потреба в нікотині та прояви синдрому відміни. Таким чином, лікування, що збільшує вивільнення ГАМК, може запобігти рецидиву.

Препарати для відмови від куріння, які діють через нейромедіатор ГАМК, здійснюють свій ефект, пригнічуючи зниження рівня нейромедіаторів або активуючи ГАМКергічні рецептори.

Рівень ГАМК можна безповоротно підвищити, пригнічуючи трансаміназу ГАМК, яка є першим ферментом, що бере участь у метаболізмі ГАМК. Введення гамма-вінілового ГАМК (вігабатріну), який інгібує ГАМК-трансаміназу, зменшує потребу в нікотині і, отже, зменшує ефекти нікотину. Вігабатрін - це препарат, який може значно допомогти кинути палити. Він також використовується для лікування дитячого спазму та епілепсії. Побічні ефекти включають порушення зору, які обмежують вживання препарату для того, щоб кинути палити.

Введення сполук, що активують рецептор GABAB, таких як агоністи, зменшує потребу в нікотині. Якщо бажання палити зберігається після багаторазового прийому, розвивається толерантність до препарату. Агоністи рецепторів GABAB сприяють відмові від куріння. У подвійному сліпому клінічному дослідженні було введено агоніст рецепторів баклофен, який зменшив кількість сигарет і зменшив необхідність знову палити протягом періоду відміни. Побічними ефектами цих агоністів є рухові розлади, які впливають на якість життя та обмежують прийом цих препаратів людям.