Метрелептин

Аналог лептину при генералізованій та частковій ліподистрофії

Маттіас Деш, Когль, Австрія

метрелептин

Ліподистрофія - дуже рідкісний стан. Пацієнти страждають від нестачі або неадекватної підшкірної жирової клітковини і, як результат, від недостатньої функції ендокринної тканини. Зазвичай це призводить до позаматкових жирових відкладень у м’язах та печінці у поєднанні з важкими дисбалансами в обміні речовин, подібними до цукрового діабету або ожиріння. Через порушення ендокринної функції жирової тканини пацієнти також здебільшого страждають від дефіциту лептину. З метрелептином тепер доступний синтетичний аналог лептину для лікування дефіциту лептину при ліподистрофії. Терапія може значно покращити порушення обміну речовин.
Медикаментозна терапія 2019; 37: 274-6.

індикація

Метрелептин (Myalepta ®) - це замісна лептинова терапія, яка використовується в поєднанні з дієтою для лікування наслідків дефіциту лептину у пацієнтів з ліподистрофією (ЛД):

  • з підтвердженою вродженою генералізованою ЛД (синдром Берардінеллі-Сейпа) або набутою генералізованою ЛД (синдром Лоуренса) у дорослих та дітей старше двох років.
  • з підтвердженою сімейною або набутою частковою ЛД (синдром Барракера-Саймонса) у дорослих та дітей, але у віці 12 років, у яких неможливо досягти адекватного метаболічного контролю за стандартного лікування [6].

фармакологія

Фармакодинаміка (механізм дії)

ЛД - дуже рідкісне захворювання (поширеність 1: 1 000 000) і характеризується дефіцитом або повною відсутністю підшкірної жирової клітковини. LD може бути генетичним або набутим (наприклад, через аутоімунні захворювання). Залежно від розподілу відсутньої жирової тканини розрізняють генералізовану (що зачіпає все тіло) та часткову (уражені частини тіла) форми (Рис. 1) [1, 5, 7, 9–12]:

  • Вроджена генералізована ліподистрофія (ХГЛ, синдром Берардінеллі-Сейпа)
  • Сімейний частковий LD (FPLD)
  • Придбана генералізована ЛД (АГЛ, синдром Лоуренса)
  • Придбана часткова ЛД (APL, синдром Барракера-Саймона)

Рис. 1. Форми ліподистрофії (ЛД) [після 5]. А) 33-річна жінка з вродженою генералізованою ліподистрофією (синдром Берардінеллі-Сейпа): відсутність підшкірного жиру, випинання пупка, акантоз нігрікан в області шиї та пахв, акромегалоїдний вигляд. Б) 26-річна жінка з сімейною частковою ліподистрофією: відсутність підшкірної жирової клітковини на кінцівках, відкладення на обличчі та підборідді. В) 8-річний хлопчик із набутою генералізованою ліподистрофією: Acanthosis nigricans в області шиї, пахв та паху. Г) 45-річна жінка з набутою частковою ліподистрофією (синдром Барракера-Саймонса): відсутність підшкірної жирової клітковини на обличчі, шиї, верхніх кінцівках та грудній клітці; Ліподистрофія на передній частині стегон.

Виявляється, для постановки правильного діагнозу часто потрібно багато часу, оскільки хвороба трапляється дуже рідко і вимагає великого досвіду від лікуючого лікаря. Диференціальний діагноз повинен уточнити захворювання, які також можуть призвести до втрати ваги (хронічні інфекції, гіпотрофія, нервова анорексія, неконтрольований цукровий діабет, тиреотоксикоз, кахексія внаслідок раку, наднирково-кортикальна недостатність тощо) [5].

Лептин в основному синтезується у підшкірній жировій клітковині, відіграє ключову роль у метаболізмі жиру та глюкози та контролює почуття голоду. Оскільки підшкірна жирова тканина відсутня у пацієнтів з ЛД, є дефіцит лептину, але це не є обов’язковим. Поєднання нестачі жирової тканини та нестачі лептину є основною причиною позаматкових жирових відкладень, головним чином у печінці та м’язах [7, 8]. Це призводить до типових метаболічних проблем, таких як резистентність до інсуліну, цукровий діабет та гіпертригліцеридемія, і відповідно збільшує ризик серцево-судинних захворювань. Відповідною проблемою є те, що метаболічні дисбаланси, як правило, надмірні, і їх важко лікувати класичними препаратами, що знижують рівень глюкози та тригліцеридів (ТГ), на відміну від симптомів, пов’язаних із загальним цукровим діабетом або ожирінням. Метформін, інсулін, фібрати та статини в основному використовуються для фармакологічної терапії часто рефрактерних метаболічних розладів (переважно у високих дозах), модифікація способу життя також є дуже важливою [3].

Якщо доведено дефіцит лептину, останнім часом лептин може бути замінений як подальший терапевтичний захід. Метрелептин (рекомбінантний, N-метіонілептин людини; Myalepta ®) схвалений в ЄС для лікування генералізованої та часткової ЛД з 30 липня 2018 р.

Фармакокінетика

Даних щодо фармакокінетики обмежено. Основні фармакокінетичні параметри - в таблиця 1 перераховано [6].

вкладку. 1. Фармакокінетичні параметри метрелептину [6]

Абсорбція (одноразове підшкірне нанесення), cmax

0,1 мг/кг маси тіла/добу: 370 ± 184 мл/кг

0,3 мг/кг маси тіла/день: 398 ± 92 мл/кг

3,0 мг/кг маси тіла/добу: 436 ± 116 мл/кг

(приблизно у 4–5 разів перевищує об’єм плазми)

Жодних досліджень, імовірно, частково щодо ендогенного катаболізму білка

В основному через нирку

3,8-4,7 години, затримка в ADA

ADA: антимедикаментозне антитіло; КГ: маса тіла

Клінічні результати

Дані про ефективність

Ефективність та безпеку метрелептину оцінювали в численних невеликих дослідженнях з однією рукою у пацієнтів із генералізованою та частковою ЛД. Найбільша з них була здійснена протягом 14 років і вже з'являлась у кількох окремих публікаціях.

Метрелептин при генералізованій та частковій ліподистрофії

Для остаточного аналізу були зібрані дані двох окремих досліджень, які мали схожий протокол дослідження та взяли участь у пілотному дослідженні (2000–2003) та вищезазначеному довгостроковому дослідженні (2001–2014). Більшість пацієнтів довготривалого дослідження також брали участь у пілотному дослідженні. Учасники мали бути щонайменше шість місяців і мати клінічно значущу ЛД, а також принаймні одне порушення обміну речовин. Супутньою первинною кінцевою точкою була зміна рівня HbA1c та відсоток зміни рівня ТГ натще у порівнянні з вихідним рівнем через 12 місяців. Дозування метрелептину адаптували до віку та статі та відповідно до клінічної відповіді за складною схемою, з якої дозування виникла після затвердження (див. Там) [4, 6]. Результати наведені в Таблиці 2 і 3 показано.

Таблиця.2. Результати генералізованої ліподистрофії (ЛД) [4]