Міф або реальність синдрому низького рівня фосфоліпідного асоційованого жовчнокам’яної хвороби (LPAC); FMC-HGE

Знати визначення та частоту синдрому LPAC
Знання, як викликати та підтвердити синдром LPAC
Знати лікування синдрому LPAC

Зазвичай камені в жовчному міхурі утворюються в жовчному міхурі і виникають в результаті випадання надлишку холестерину в жовчі. Найчастіше жовчнокам’яна хвороба виникає у пацієнтів із зайвою вагою старше 40 років, і симптоми не повторюються після холецистектомії.

Синдром LPAC (холелітіаз, пов’язаний із низьким вмістом фосфоліпідів), або генетичний літіаз холестерину, є дуже специфічною формою жовчнокам’яної хвороби, яка вперше була описана в 2001 році групою лікарні Сент-Антуан. При цьому захворюванні, на відміну від банальних каменів у жовчному міхурі, не спостерігається надмірної секреції холестерину в жовчі, а зменшення секреції фосфоліпідів, наслідком чого є дефект у формуванні міцел, необхідних для солюбілізації холестерину, в результаті чого утворення мікрокристалів та холестеринових каменів (рис. 1). На відміну від поширеного літіазу, при синдромі LPAC холестеринові камені утворюються як у печінці, так і в жовчному міхурі, найчастіше виникають у молодих пацієнтів без зайвої ваги і часто повторюються після холецистектомії [1].

Транспортер фосфоліпідів (білок MDR3, кодований геном ABCB4) дозволяє виводити фосфоліпіди з жовчю в каналулярний полюс гепатоцитів. Отже, мутації гена ABCB4 логічно визначені відповідальними за синдром LPAC (рис. 1). Однак мутації ABCB4 виявляються лише у третині-половині випадків синдрому LPAC [1-3]. Тому, ймовірно, задіяні мутації в інших генах, які ще не визначені.

Хоча синдром LPAC може отримати користь від простого та ефективного лікування урсодезоксихолевою кислотою (AUDC), більшість випадків не діагностуються.

Рисунок 1. (А) Транспортери жовчних кислот, холестерину та фосфатидилхоліну (основного фосфоліпіду жовчі) через канальцеву мембрану гепатоцитів є нормальними. Утворюються змішані міцели, які дозволяють солюбілізувати холестерин.
(B) Коли транспортер фосфоліпідів, білок MDR3, кодований ABCB4, відчуває дефіцит, жовчні кислоти транспортуються без фосфоліпідів і, таким чином, утворюють прості міцели, які не мають здатності солюбілізувати холестерин. Потім він утворюватиме мікрокристали та холестеринові камені. Крім того, жовчні кислоти, що транспортуються без фосфоліпідів, мають миючий ефект, який пошкоджує сусідні холангіоцити

Коли обговорювати діагноз? Які особливості захворювання ?

Рисунок 2. Гіперехогенні внутрішньопечінкові плями, що відповідають за зображення хвоста комети

Внутрішньопечінковий літіаз із тіньовим конусом (стрілки)

У 2003 році команда Сен-Антуана порівняла 18 пацієнтів з мутацією ABCB4 з пацієнтами із звичайними каменями в жовчному міхурі [1]. Таким чином, ця команда вперше змогла повідомити, що наявність принаймні 2 з наступних 3 критеріїв сильно пов'язана з мутацією ABCB4: 1) поява симптомів до 40 років; 2) рецидив симптомів після холецистектомії; 3) демонстрація за допомогою ультразвуку гіпер-ехогенних внутрішньопечінкових вогнищ або з задніми підкріпленнями («хвостами комети»), що відповідають протоковим відкладенням кристалів холестерину, або тіньовими колбочками, що відповідають камінням або мікророзрахункам (рис. 2 і 3). Крім того, та ж команда показала, що клінічні, рентгенологічні та аналізи жовчі у пацієнтів із синдромом LPAC без мутації ABCB4 були ідентичними характеристикам пацієнтів, які мутували для ABCB4 [4].

Середній вік появи симптомів синдрому LPAC коливається від 26 до 32 років залежно від серії (дослідження LPANGH, 4). Перші симптоми синдрому LPAC іноді можуть виникати після 40 років (10% випадків після дослідження LPANGH), але прояв симптомів після 50 років є дуже винятковим. Також синдром LPAC не є симптоматичним до пізнього підліткового віку; отже, це не є частою причиною дитячого жовчнокам’яної хвороби [5].

Переважання синдрому у жінок (співвідношення статі від 1/2,3 до 1/5 залежно від досліджень) пояснюється посилюючою роллю естрогену, який пригнічує секрецію фосфоліпідів у жовчі. Поява симптомів на 10 років раніше у жінок [4] та часті прояви симптомів на пізніх термінах вагітності або при прийомі контрацептивів також зумовлені посилюючою роллю естрогену.

Нарешті, немає особливих біологічних характеристик синдрому LPAC. Хронічний холестаз був описаний у деяких з перших 6 пацієнтів, описаних Росмордуком та співавт. У 2001 р. [6], але згодом було виявлено, що він є рідкісним при синдромі LPAC (1,4, дослідження LPANGH).

Таблиця I. Клінічні аргументи, що свідчать про синдром LPAC або банальний літіаз при симптоматичному жовчнокам'яному захворювання *

Як підтвердити діагноз ?

Зіткнувшись із сугестивними симптомами, синдром LPAC може бути підтверджений трьома різними способами: генотипування ABCB4, аналіз жовчі та УЗД печінки.

2) Пошук дефіциту фосфоліпідів за допомогою аналізу жовчі [7] вимагає дуже спеціалізованої біохімічної експертизи, до того ж його практична реалізація важка. Тому його не можна пропонувати як елемент підтвердження в сучасній практиці.

3) Саме проведення ультразвуку оператором, сенсибілізованим до пошуку сугестивних ознак, є на практиці найбільш актуальним засобом підтвердження діагнозу. Насправді у пацієнтів із синдромом LPAC з мутацією ABCB4 це експертне ультразвукове дослідження виявляє типові відхилення у 88-95% випадків (4, дослідження LPANGH). Ця висока діагностична значимість виявляється також у випадку синдрому LPAC без мутації ABCB4 [4]. Рентгенологічний діагноз базується на демонстрації внутрішньопечінкових гіперехогенних плям, що відповідають за зображення хвоста комети топографії, сумісні з відкладеннями мікрокристалів уздовж жовчного дерева (рис. 2). Це також може бути шлам, внутрішньопечінковий мікролітіаз або макрокаменю із тіньовим конусом (рис. 3). І навпаки, ультразвукове дослідження, проведене непрофесійним рентгенологом і не знаючи передбачуваного діагнозу синдрому LPAC (це найчастіше ультразвуки, що проводяться терміново перед жовчовивідними симптомами), опише ознаки захворювання лише у 5% випадків синдрому LPAC (Дослідження LPANGH).

Найчастіше ці рентгенологічні відхилення, типові для синдрому LPAC, не виявляються за допомогою КТ або МРТ печінки. Однак, на додаток до цього ультразвукового дослідження, для усунення інших причин внутрішньопечінкового літіазу (переважно первинного склерозуючого холангіту та хвороби Каролі) необхідний білі-МРТ, що в основному є нормальним у випадку синдрому LPAC.

Малюнок 4 детально описує діагностичне та терапевтичне лікування синдрому LPAC і кому доцільно запропонувати ультразвук сенсибілізованого оператора.

Рисунок 4. Діагностичний та терапевтичний підхід при синдромі LPAC
* УЗД печінки, проведене експертом-рентгенологом, є нормальним лише у 5-10% випадків
Синдроми LPAC. Якщо існує дуже сильна клінічна підозра на синдром LPAC (численні аргументи
і узгоджується), а також те, що УЗД експерта є нормальним (дуже рідкісна ситуація), діагноз може бути встановлений
вимагати генотипування ABCB4 і, якщо необхідно, для аналізу жовчі.

Прогресивні ризики та окремі форми синдрому LPAC

Хоча деякі пацієнти повідомляють лише про рідкісні епізоди жовчних болів, більшість пацієнтів, які не отримували лікування, мають дуже повторювані симптоми.

Найчастіший спосіб представлення синдрому LPAC відповідає картині, що наводить на думку про міграцію літіазу (біль у жовчі, пов’язаний із швидкоплинним збільшенням рівня трансаміназ) (2, дослідження LPANGH). Найчастіше септичний синдром відсутній, тому немає холангіту, і конкремент головного жовчного протоку рідко демонструється за допомогою ехо-ендоскопії або МРТ. Холецистектомія не запобігає рецидиву цих проявів, що свідчать про міграцію при синдромі LPAC, хоча ці симптоми зникають при AUDC. Крім того, кожен п’ятий пацієнт із синдромом LPAC має принаймні один епізод жовчного панкреатиту під час спостереження, до або після холецистектомії (дослідження LPANGH). Тому міграція жовчних проток внутрішньопечінкових мікро-каменів є частою у випадку синдрому LPAC.

І навпаки, хоча понад 90% пацієнтів із синдромом LPAC мають камені в жовчному міхурі, холецистит набагато рідше (близько 10% пацієнтів), ніж у випадку з банальними симптоматичними каменями (2, дослідження LPANGH). Природний анамнез синдрому LPAC може пояснити низьку частоту літіазного холециститу, внутрішньопечінковий літіаз є симптоматичним перед жовчнокам’яною хворобою, що призводить до холецистектомії, часто виконуваної в молодому віці, таким чином запобігаючи ризику холециститу.

Рисунок 5. Сакулярне розширення внутрішньопечінкових жовчних проток навколо макро-каменів без основного біліарного стенозу (наконечники стріл)

Приблизно у 5% випадків синдром LPAC відповідає за мішковидне розширення внутрішньопечінкових жовчних проток, які формують холестеринові макрокомп’ютери без основного біліарного стенозу (рис. 5) [8]. Диференціальний діагноз, який слід викликати, - це вроджене первинне розширення внутрішньопечінкових жовчних проток (дифузна хвороба Каролі або первинна дилатація, локалізована в частці або сегменті).

Під час вагітності у половини пацієнток із синдромом LPAC спостерігається холестаз вагітності [2, 4]. Це не дивно, враховуючи, що мутації ABCB4 виявляються в 15% випадків холестазу вагітності (це найпоширеніші мутації при цій патології). Холестаз вагітності проявляється сверблячкою, що виникає у 2-му або 3-му триместрі, пов'язаною з біологічним холестазом (діагностується при вагітності через збільшення рівня трансаміназ і загальних жовчних кислот). Прогноз для матері відмінний, але передчасні пологи спостерігаються у двох третинах випадків. Лікування AUDC у дозі 10 мг/кг асоціюється з усуненням свербежу та зниженням ризику недоношеності. При такому дозуванні не повідомлялося про побічні ефекти. Тому у випадку синдрому LPAC необхідно попереджати пацієнтів продовжувати лікування AUDC під час вагітності, щоб уникнути початку холестазу вагітності та ризику недоношеності, а також запобігти загостренню жовчовивідних симптомів під час вагітності.

Нарешті, незважаючи на публікацію виняткових випадків вторинного біліарного цирозу та холангіокарциноми [4], і хоча довгостроковий прогноз ще не відомий, синдром LPAC у переважній більшості випадків можна вважати несерйозним, якщо AUDC лікування спостерігається.

Лікування синдрому LPAC

Лікування

Лікування синдрому LPAC базується на тривалому лікуванні AUDC у дозі 10 мг/кг/добу (дозвіл на продаж, отриманий у 2011 році за цим показанням) [7]. AUDC збільшує пул гідрофільних жовчних кислот, які захищають мембрану холангіоцитів (за рахунок токсичних гідрофобних жовчних кислот), збільшує експресію білка MDR3 і, таким чином, сприяє секреції фосфоліпідів у жовчі [9]. Це призводить до кращої солюбілізації холестерину та на відстані, розчинення кристалів та каменів холестерину. Таке лікування дозволяє у більшості випадків зникнення симптомів з перших тижнів лікування. Цей ефект особливо вражаючий у пацієнтів з повторюваними та частими жовчними болями, які зникають при АУДК. Ультразвукові відхилення зникають набагато повільніше, через кілька місяців або навіть кілька років [7]. Ця невідповідність між клінічним покращенням та рентгенологічним покращенням може припустити, що деякі симптоми більше пов'язані з кристалами холестерину та запаленням жовчних проток, ніж з внутрішньопечінковими каменями.

Клінічне поліпшення може бути частковим при AUDC у цій дозі, з постійним зменшенням кількості та інтенсивності больових нападів. Окрім поганої прихильності до лікування AUDC або болю іншого походження, може бути запропоновано збільшити дозу AUDC до 15 мг/кг/добу. У разі неможливості оптимізувати лікування за допомогою AUDC, може бути запропоновано ад’ювантне лікування езетимібом на основі патофізіологічних аргументів, без надання доказів його клінічної ефективності. У разі гіперхолестеринемії краще використовувати статини, а не фібрати, які збільшують секрецію холестерину в жовчі. Нарешті, лікування естрогеном-гестагеном слід припинити протягом перших тижнів лікування AUDC і до тих пір, поки захворювання залишається симптоматичним; насправді це лікування пригнічує секрецію фосфоліпідів у жовчі і, отже, посилює симптоми. Крім того, у рідкісних випадках естроген-гестагенна терапія може бути причиною холестазу при синдромі LPAC.

Хірургічне лікування

Хоча літіаз синдрому LPAC часто має змішану локалізацію (везикулярну та внутрішньопечінкову), симптоми в основному зумовлені внутрішньопечінковим літіазом. Ефективність медикаментозного лікування за допомогою AUDC така, що в більшості випадків можна уникнути холецистектомії, тим більше, що холецистектомія не запобігає рецидиву жовчовивідних симптомів [7]. Тільки рідкісні випадки холециститу є чіткими показаннями до холецистектомії. Постійні симптоми при AUDC також можуть передбачати холецистектомію.

У конкретній формі синдрому LPAC із розширенням внутрішньопечінкових жовчних проток навколо макрокам’яних каменів використання резекції ураженого сегмента або частки може бути виправданим, якщо у пацієнта спостерігається рецидивуючий холангіт, незважаючи на лікування AUDC.

Сімейний скринінг

Сімейний скринінг за допомогою експертного УЗД (та/або генотипування, якщо мутація ABCB4 виявлена в пробанді) може бути запропонований батькам 1-го ступеня старше 18 років. Звичайне скринінгове УЗД у безсимптомного молодого суб'єкта може бути повторене через кілька років, оскільки рентгенологічні ознаки, що свідчать про синдром LPAC, можуть виникнути пізніше. Ультразвуковий скринінг менш економічний у чоловіків, у яких проникнення мутацій ABCB4 дуже неповне. У безсимптомних батьків з внутрішньопечінковим літіазом доцільно пропонувати лікування AUDC.

Яка стратегія не пропустити діагноз ?

Дослідження LPANGH показує, що більшість випадків синдрому LPAC не діагностуються. Насправді в цьому дослідженні, проведеному в загальних лікарнях досить близьких розмірів, а також у відділеннях невідкладної допомоги та вісцеральної хірургії, кількість виявленого синдрому LPAC становила від 0 до 2 випадків у більшості лікарень проти 14 до 45 випадків для 3 лікарень, в яких групи з питань травної хірургії, рентгенології та гастроентерології більш детально обізнані з діагнозом цього захворювання, не зазначивши в цих 3 лікарнях жодної суттєвої упередженості, пацієнтів направляють туди спочатку на симптоматичний літіаз, а не з підозрою на синдром LPAC.

Частково причиною цього недостатнього діагнозу є недостатня обізнаність про захворювання, яке лише вперше було описано 15 років тому. Ця відсутність знань стосується:

Поширення знань про клінічні ознаки, що дають змогу викликати синдром LPAC серед колег-хірургів, та рентгенологічні ознаки цього синдрому (поява хвоста комети або внутрішньопечінковий мікролітіаз) серед колег-рентгенологів має дати можливість виявити багато синдромів LPAC та перебіг захворювання при лікуванні AUDC.

Подяка Марі-П'єру Оуї (відділення рентгенології, лікарня Сен-Каміль, Бри-сюр-Марн, Валь-де-Марн) та Беатріче Ноблінскі (відділ радіології, лікарня Сент-Антуан, Париж) за іконопис. Подяка Сержу Ерлінгеру (лікарня Екс-ан-Прованс, Буш-дю-Рон) за рисунок 1. Подяка Крістофу Корпешо (служба гепатології, лікарня Сент-Антуан, Париж), Девіду Зандітенасу (служба гепато-гастроентерології, Сен-Каміль, Bry-sur-Marne, лікарня Валь-де-Марн) та Gilles Macaigne (гепато-гастроентерологічне відділення, лікарня Jossigny, Seine-et-Marne) для коректури.