Мікробіота та хвороби нирок небезпечне посилання Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Хронічна хвороба нирок (ХБН) визначається як стійке погіршення клубочкової фільтрації (2 протягом щонайменше трьох місяців) та/або наявність альбумінурії. Він часто протікає безсимптомно, але пов’язано з підвищеним ризиком захворюваності та смертності, особливо серцево-судинної. 1
У Швейцарії кількість хворих на ХХН оцінюється приблизно в 10% населення. 2 Хоча такі фактори ризику, що призводять до ХХН, такі як діабет, старіння та високий кров'яний тиск, добре відомі, патофізіологія та механізми прогресування ХХН до термінальної стадії ниркової хвороби залишаються в основному невідомими. Протягом останнього десятиліття мікробіота кишечника, що визначається як усі мікроорганізми, що знаходяться в кишечнику, була визнана важливим фактором, що сприяє розвитку різних хронічних захворювань, таких як гіпертонія, ожиріння та діабет. 3 Оскільки ці захворювання є одними з основних причин та/або наслідків ХХН, не дивно, що з'являється все більше досліджень щодо зв'язку між мікробіотою та ХХН. У цій статті ми розглянемо цю вісь «кишечник-нирка», можливу роль мікробіоти у розвитку та прогресуванні ниркової недостатності, а також терапевтичний потенціал пре- та пробіотиків (речовин, що модифікують мікробіоти) для пацієнтів із ХХН.
Мікробіота та кишковий бар’єр
Кількість мікроорганізмів, що живуть в кишечнику людини (мікробіота, раніше відома як флора кишечника), величезна і оцінюється в 10-100 трлн. 4 Класично їх можна розділити на типи, серед яких п’ять основних - Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria та Verrucomicrobia. Переважають два типи: Bacteroidetes (тип, який містить роди Bacteroides, Prevotella та Xylanibacter) та Firmicutes (додатково містять Clostridium та Lactobacillus). 5
Мікробіота кишечника, як правило, стабільна, хоча її склад та ферментативна активність можуть змінюватися залежно від обставин навколишнього середовища (головним чином, харчових продуктів). Зміна дієти може спричинити зміни відносної чисельності різних груп, особливо між Firmicutes та Bacteroidetes. На думку деяких, ці зміни сприяють розвитку різних патологій, таких як високий кров'яний тиск та ожиріння, хоча дані, що підтверджують цю гіпотезу, все ще є попередніми. 3.5
Кишкова мікробіота виконує різні функції травлення, а також безліч фізіологічних функцій, необхідних для нормального функціонування людського організму. Класичним прикладом є синтез вітаміну К кишковими бактеріями - необхідний для згортання крові. Іншим, менш відомим прикладом є роль мікробіоти в модуляції секреції інсуліну. Бактерії товстої кишки харчуються переважно вуглеводами та білками, які вони метаболізують до метану, водню та коротколанцюгових жирних кислот (SCFA). 6 Серед цих SCFA ми найчастіше зустрічаємо бутират (ключову речовину для епітеліальних клітин товстої кишки), ацетат або навіть пропіонат, які стимулюють секрецію інсуліну. Інші функції зведені в таблиця 1.
Неповний перелік функцій мікробіоти кишечника
Мікробіота та хронічні захворювання
Мікробіота кишечника виконує безліч корисних функцій. Однак, якщо є проникний кишковий бар’єр, транслокація бактерій у кров може збільшити ризик зараження та сепсису. Таким чином, близько 400 видів бактерій живуть у симбіозі зі своїм господарем і відділяються від внутрішнього середовища кишковим бар'єром. Цей бар’єр складається з одного шару епітеліальних клітин (ентероцитів), слизу та лімфоцитів. Ці клітини утворюють епітелій, який ущільнений щільними з’єднаннями, що перешкоджає проходженню через нього бактерій. 5 Стало ясно, що навіть мінімальна втрата цілісності кишкового бар’єру може спровокувати підступну запальну реакцію із збільшенням циркулюючих цитокінів, таких як інтерлейкін-6 та С-реактивний білок, що є ознакою декількох хронічних захворювань, таких як діабет, ожиріння та ХХН. 7
Сучасні дослідження більше зосереджуються на ожирінні. Численні публікації пропонують співвідношення між індексом маси тіла та наявністю специфічних мікроорганізмів у кишечнику. 8 Порівняння кишкової мікробіоти між худими та ожирілими людьми показало, що склад мікробіоти осіб із ожирінням характеризується збільшенням пропорції Firmicutes/Bacteroidetes та зменшенням підгрупи Verrucomicrobia. 9 Ми багато чуємо про трансплантацію стільця, але до цих пір не було доведено, що це може бути тривалою терапією ожиріння. Пересадка стільця з худих людей людям з метаболічним синдромом підвищує їх чутливість до інсуліну, але вплив на склад тіла поки не відомий. 10
Хронічна хвороба нирок та мікробіота
Уремія впливає на мікробіоти і кишковий бар’єр
Однією з ознак хронічної хвороби нирок (ХНН) є зниження виведення з нирок дрібних молекул, таких як креатинін та сечовина. Цікаво, що дослідження на тваринах показали, що уремія дестабілізує епітелій кишечника, зокрема, зменшуючи експресію білків claudin-1 та zonula occludens-1, які є компонентами щільних з’єднань. Це призводить до збільшення проникності кишечника та транслокації бактерій, що призводить до лімфоцитарної інфільтрації власної пластинки та системного запалення, що призводить до підвищеного рівня циркулюючого С-реактивного білка та ліпополісахаридів (ЛПС). 11 Таким чином, циркулюючі ЛПС, які слід інтерпретувати як маркери проникності кишечника, сприяють системному запаленню та підвищеному окисному стресу (одна з характеристик, виявлених при ХХН). 5 У людей мікробіота хворих на ІХС також відрізняється від мікробіоти здорових людей. 12
Окрім уремії, інші фактори можуть впливати на мікробіоти у разі ІХС, такі як обмеження дієти (дієти з низьким вмістом калію, часто з низьким вмістом фруктів і клітковини), лікування антибіотиками, метаболічний ацидоз, а також лікування анемії залізом. 13 У пацієнтів із ХХН, які лікуються гемодіалізом, коливання об’єму крові також сприяють. Насправді гіперволемія викликає застій кишкової стінки. І навпаки, агресивна ультрафільтрація та/або внутрішньодіалітична гіпотензія зменшує перфузію кишечника, що має наслідки порушення функції кишкового бар’єру та збільшення його проникності. 14
Мікробіота впливає на роботу нирок
Уремія не тільки порушує кишковий бар’єр, але навпаки, мікробіота (особливо модифікованого складу) може пошкодити нирки різними механізмами. Мікробіота метаболізує приблизно 10 грамів білка на добу в амоній, аміни, феноли (включаючи р-крезол і р-крезилфосфат) та індоли (включаючи індоксилсульфат). Частина цих метаболітів поглинається товстою кишкою, а потім виводиться нирками. Однак у разі розвиненої CRD їх усунення зменшується, в результаті збільшення швидкості їх циркуляції; таким чином, йдеться про уремічні токсини. Серед них найбільш відомими є p-крезилсульфат (PCS) та індоксилсульфат (IS), обидва здатні стимулювати фіброз нирок та знижувати функції нирок. Крім того, ІС прискорює процес кальцифікації судин, атеросклерозу та зменшує вироблення еритропоетину. 16
Ситуація ще складніша у хворих на гемодіалізі. Незалежно від прозапальних механізмів, пов’язаних із порушеннями мікробіоти, сеанс гемодіалізу пов’язаний з тимчасовим підвищенням рівня цитокінів та прискоренням катаболізму білка. Чиста втрата амінокислот, що циркулюють через діалізний фільтр, індукує на кожному сеансі катаболізм, який зберігається протягом декількох годин, але який може бути обмежений внутрішньодіалітичною заміною білка. 17 Таким чином, гемодіаліз є основним фактором ризику розвитку білково-енергетичного недоїдання, яке поширене у діалізних пацієнтів.
Таким чином, мікробіота має значний прозапальний потенціал і може сприяти системному запаленню, яке характеризує пацієнтів з ХХН. Огляд основних механізмів, що беруть участь у цьому порочному циклі між ХХН, уремією, порушенням кишкового бар’єру та системним запаленням, подано в Фігура 1.
Взаємодія між хронічною хворобою нирок (ХХН) та мікробіотою