Мутації BRCA2 спадковий рак сановара; Центральний військовий університетський госпіталь невідкладної допомоги Dr.

Мутації BRCA2 спадковий рак молочної залози/яєчників

Загальна інформація

brca2

Спадковий синдром раку молочної залози та яєчників (HBOC = синдром спадкового раку молочної залози) заснований на генетичній схильності до розвитку раку і характеризується:

● наявність у родині декількох випадків раку молочної залози, яєчників або обох форм раку;

● асоціація обох форм раку в одній людині;

● рак молочної залози з раннім початком.

Хоча більшість випадків раку молочної залози та яєчників не передаються у спадок, близько 3-5% раків молочної залози та 10% раків яєчників класифікуються як HBOC. Численні дослідження показали, що мутації в генах BRCA1 та BRCA2, які впливають на зародкову лінію, відповідають за переважну більшість спадкових раків молочної залози та яєчників.

BRCA1 (ген раку молочної залози 1) і BRCA2 (ген раку молочної залози 2) - гени-супресори пухлини, які кодують білки, що беруть участь у процесах відновлення ДНК. Повідомлялося про понад 1200 мутацій гена BRCA1 та понад 1300 мутацій гена BRCA2. Хоча люди з HBOC успадковують дефектний алель BRCA1 або BRCA2 від одного з батьків, вони мають другий функціональний алель; якщо другий алель також стає дисфункціональним, розвивається неопластичний процес, накопичуючи додаткові мутації. За підрахунками, поширеність мутацій BRCA у загальній популяції становить 1/300 - 1/800. У популяціях, заснованих невеликою групою предків, певні мутації BRCA1 або BRCA2 можуть виникати частіше і називаються "мутаціями-засновниками". Ці типи мутацій були виявлені переважно у ашкеназьких (східноєвропейських) євреїв, французьких канадців та ісландців.

Гени BRCA1 та BRCA2

Ген BRCA 1 розташований в хромосомі 17q21 складається з 22 екзонів і кодує білок 1863 амінокислот. Білок BRCA1 - ядерний фосфопротеїн, який має важливу роль у підтримці геномної стабільності та придушенні пухлини; разом з іншими білками-супресорами пухлини або з роллю в передачі клітинного сигналу він утворює комплекс з безліччю субодиниць, що називається BASC (BRCA1-асоційований комплекс спостереження за геномом); він також пов'язаний з РНК-полімеразою II, таким чином втручаючись у транскрипцію, дволанцюжкове відновлення ДНК, а також у рекомбінацію.

Мутації гена BRCA1, що призводять до помилок у реплікації ДНК та неконтрольованій проліферації епітеліальних клітин, відповідають приблизно за 40% випадків спадкового раку молочної залози та понад 80% випадків спадкового раку молочної залози та яєчників. Альтернативне сплайсинг відіграє роль у модулюванні молекулярної локалізації та нормальному функціонуванні гена BRCA1. Описано кілька варіантів продуктів транскрипції, деякі з яких пов’язані з мутаціями, що викликають хвороби. Також був ідентифікований псевдоген, також розташований на хромосомі 17. У літературі зазначено, що ця область на 17-й хромосомі містить тандемне дублювання (YBRCA1), приблизно 30 кб, що призводить до появи 2 копій екзонів 1 і 2 BRCA1, екзони 1 і 3 сусіднього гена, званого 1A1-3B, а також міжгенної області 295 п.н. Послідовність показала, що ці повторювані екзони є необробленими псевдогенами.

Ці висновки можуть не лише ускладнити аналіз мутацій BRCA1, але можуть мати наслідки для нормальної або аномальної регуляції транскрипції, трансляції та функції BRCA1.

Мутації гена BRCA1 характеризуються передчасною появою кодонів STOP на рівні кадру зчитування (відкрите зчитування, каркас, ORF), в результаті чого отриманий продукт є усіченим білком. Найбільш поширеними мутаціями є 185delAG (c.68_69del AG) та 5385insC (c.5266dupC), які є євреями-ашкеназі у відсотках 1% та 0,15%, відповідно. Виявлено тисячі носіїв делеції 185delAG, що спричиняє появу кодону STOP на амінокислоті 39 у послідовності білка. Подібною мутацією є 188del11 (c.71_81del), яка змінює рамку зчитування в екзоні 3 (у кодонах 39 і 36), що також призводить до урізаного білка.

Іншим характерним елементом гена BRCA1 є повторювані послідовності Alu. Виявлено 45 генетичних перебудов, які включають видалення та дублювання в одному або декількох екзонах. Геном людини містить понад 1 мільйон копій елементів Alu (один елемент на 5 кб), які, очевидно, опосередковують хромосомні перебудови та гомологічну рекомбінацію, що призводить до дублювання, інверсії або делеції. Приблизно 41,5% інтронних послідовностей гена BRCA1 складаються з елементів Alu, які часто розглядаються як генетичні фактори нестабільності.

Хоча багато елементів, що повторюються, перестановки зустрічаються рідше Ген BRCA2, розташований на хромосомі 13q12-q13; рамка зчитування починається з нуклеотиду 229 і кодує білок 390 кДа. Ген має 27 екзонів, найбільшим екзоном є, як і у випадку з геном BRCA1, екзон 11. Ініціювання трансляції відбувається в екзоні 2, ген дуже багатий на нуклеотиди AT. BRCA2 також функціонує як білок, що відновлює ДНК, взаємодіючи з RAD 51 (супресором пухлини). Досліджуючи посттрансляційні зміни BRCA2, було встановлено, що білок гіперфосфорилюється Полоподібною кіназою 1 (PLK1) у метафазі та дефосфорилюється, коли клітина виходить з метафази і потрапляє в межу інтерфейсу. RAD 51 взаємодіє з С-кінцевим доменом BRCA (BRCT), унікальної амінокислотної послідовності, яка повторюється 8 разів у центральній області BRCA2. Видалення цієї області призводить до гальмування апоптозу (BRCT бере участь в апоптозі через каспазу). Більшість мутацій - це зміни рамки читання та безглузді мутації, розташовані в екзоні 11, найбільш поширеною є мутація 6174delT, виявлена ​​з частотою приблизно 1% у єврейського населення Ашкеназі.

Мутації BRCA1 та BRCA2, що визначаються як ймовірність розвитку раку при наявності мутації, є змінними, імовірно, це залежить від етнічної приналежності, віку, типу раку.

У таблиці нижче наведено сукупний ризик раку молочної залози за десятиліттями життя у жінок з мутаціями BRCA1 або BRCA2 із сімей високого ризику: