Нестача внутрішньопечінкових жовчних проток у педіатричній практиці
Швидкість внутрішньопечінкових жовчних проток у педіатричній практиці
Вперше опубліковано: 18 листопада 2019 р
Редакційна група: MEDICHUB MEDIA
ДВА: 10.26416/Pedi.55.3.2019.2643
Анотація
Холестаз новонароджених є основною причиною госпіталізації в дитяче гепатологічне відділення і є основним показником для трансплантації печінки у дітей. Окрім атрезії жовчовивідних шляхів, інфекційних, метаболічних чи токсичних причин, однією з важливих причин холестазу новонароджених є бідність внутрішньопечінкових жовчних проток. Синдром Alagille являє собою асоціацію цієї нестачі жовчовивідних шляхів із серцевими, судинними, нирковими, скелетними, очними проявами та характерними фаціями. Синдром Alagille піднімає важливі питання діагностики, лікування та прогнозу, що робить ці аспекти необхідними для відома педіатрів. Диференціальний діагноз із атрезією жовчовивідних шляхів або іншими причинами нестачі жовчних шляхів є важливим для ведення пацієнта з холестазом. В останній період, крім клінічного діагнозу, зростає значення генетичного підтвердження синдрому Алагілья у пацієнта з холестазом, важливим для прогнозу еволюції. Трансплантація печінки може бути ефективним рішенням для пацієнтів із синдромом Аладжа, але слід враховувати особливості еволюції після трансплантації.
Резюме
Холестаз новонароджених є основною причиною госпіталізації в педіатричну гепатологічну службу і є основним показанням до трансплантації печінки у дітей. На додаток до вад розвитку (атрезія жовчних проток), інфекційних, метаболічних або токсичних причин, однією з важливих причин є нестача внутрішньопечінкових жовчних проток. Синдром Алагілья - це асоціація цієї нестачі жовчних проток із серцевими, судинними, нирковими, скелетними, очними проявами та з характерною фацією. Синдром Алагілья порушує важливі проблеми діагностики, лікування та прогнозу, що обумовлює необхідність знання педіатром цих аспектів. Диференціація від атрезії жовчних проток або інших причин інвазії жовчних проток є важливою для ведення пацієнта з холестазом. Останнім часом, крім клінічного діагнозу, генетичне підтвердження стає все більш важливим для класифікації випадку холестазу при синдромі Алагілья, важливого для прогнозу еволюції. Трансплантація печінки також може бути ефективним рішенням у пацієнта з синдромом Алагілья, але особливості еволюції після трансплантації повинні бути враховані.
Внутрішньопечінковий холестаз може бути викликаний вірусними, метаболічними, токсичними порушеннями або може бути вторинним для змін цілісності жовчних проток. Нестача (гіпоплазія) внутрішньопечінкових жовчних проток - це стан, який гістологічно характеризується зменшенням кількості міждолькових жовчних проток. Це може бути присутнім у дітей, але також і у дорослих, а також може бути вродженим, успадкованим або набутим станом. Нестача жовчних проток може бути визначена лише гістологічно і вимагає біопсії печінки зразка, що містить принаймні п’ять портальних просторів. Співвідношення між жовчними протоками та проміжками воріт нижче 0,5 визначає гіпоплазію або задишку жовчних проток. Відсутність жовчних проток є причиною 6,7% випадків внутрішньопечінкового холестазу (1-3) .
У неонатальному періоді нестача печінкових проток може мати дві клінічні форми: синдромну форму (синдром Алагілья) та несиндромну форму, описану при інфекціях, метаболічних, токсичних захворюваннях, хромосомних або ідіопатичних аномаліях (2,3) .
Синдром Алагілья (відомий під кількома назвами, наприклад, синдром внутрішньопечінкової жовчної протоки, артеріо-печінкова дисплазія або внутрішньопечінкова біліарна гіпоплазія) - це аутосомно-домінантне, але варіабельне генетичне захворювання, яке пов’язує холестаз новонароджених із серцевими проявами. скелетна, очна та характерна фація. Синдром Алагілья - рідкісна хвороба, частота якої становить 1: 30 000 - 1: 100 000 живонароджених, що становить близько 5% випадків холестазу новонароджених. Початкова частота захворюваності на синдром Алагілья 1: 70 000, здавалося, була занижена, враховуючи, що попередня захворюваність стосується лише випадків з діагнозом холестаз новонароджених, а мінливість та низька проникність цієї патології не враховуються (4 - 9). Вперше цей синдром був описаний Смітом у 1965 р., Потім у 1969 р. Алагілем (10,11). .
Етіопатогенез та генетика
У 1997 р. Було показано, що синдром Алагілья викликаний мутаціями генів, що впливають на диференціацію клітин та розвиток тканин (12,13). Понад 90% пацієнтів із синдромом Алагілья мають мутацію гена JAG1 (у деяких дослідженнях до 98%), розташованого на короткому плечі хромосоми 20 (20p12) (5,8,9,14-16). Можуть бути випадки (від 1-2% до 2,5%), коли спостерігаються мутації NOTCH2, групи, в якій захворювання нирок є більш поширеним (8,9,15,16). Ген JAG1 кодує білок Jagged1, ліганд білка Notch1 (трансмембранний білок з роллю, подібною до епідермального фактора росту). JAG1 експресується в серці та нирках у дорослих, а не в печінці, а в печінці плода. У 50-70% випадків мутації de novo; до 50% пацієнтів мають постраждалого батька (5,8,9,17) .
Генетичний скринінг пацієнтів із синдромом Алагілья включав би як секвенування, так і аналіз кількості дітей, чого можна досягти за допомогою секвенування Сангера та MLPA або за допомогою NGS (секвенування наступного покоління) (16). У випадку пацієнта з доведеними мутаціями JAG1 або NOTCH2 рекомендується генетичне та батьківське тестування (9) .
Етіопатогенез синдрому Алагілья не з’ясований до кінця. Здається, існують порушення розвитку внутрішньопечінкових жовчних проток, шляхом перебудови протокової пластинки. Утворення жовчних проток пригнічується, оскільки клітини-попередники з подвійним потенціалом не переростають у клітини епітелію жовчі. Дефіцит жовчних проток може не бути при початковій біопсії багатьох немовлят із синдромом Алагілья.
Клінічні прояви
Синдром Алагілья в основному асоціюється з печінковими, серцевими, судинними, нирковими, скелетними, очними проявами та характерною фацією (5,18). У таблиці 1 наведено частоту, з якою основні клінічні прояви проявляються при синдромі Аладжа, після досліджень, опублікованих кількома авторами (4,19-25) .
Печінкові прояви:
холестатична жовтяниця, алкогольний стілець і гіперхромна сеча;
тяжкий свербіж (рідко виникає до 3-5 місяців, але присутній у більшості пацієнтів на третьому році життя, навіть у аніктеричних пацієнтів) (18);
Фаційна характеристика:.
Зміни скелета:
хребця у «метелика» на грудному рівні (відсутність зрощення на рівні передньої дуги тіла хребця), але без наслідків для статики хребта. Цей аспект може проявлятися і при інших синдромах: вело-кардіо-лицьовий, VATER, Крузон, Ярчо-Левін та спондило-реберний дизостоз (5);
Зміни очей:
задній ембріотоксон (аномальна виразність лінії Швальбе = об’єднання мембрани Дешемета з увесом під кутом передньої камери); він не впливає на гостроту зору і може спостерігатися у здорових людей у 5-15% випадків (26);
кальцифікати у позаклітинному просторі зорового нерва;
аномальна пігментація сітківки;
гіпотрофія диска зорового нерва зі змінами судин сітківки або без них.
Серцеві та судинні прояви:
стеноз периферичної легеневої артерії (ізольований або поєднаний з іншими серцевими порушеннями);
важка гіпоплазія гілок легеневої артерії;
стеноз легеневого клапана;
дефект міжшлуночкової перегородки;
аномалії повернення вен.
Ниркові прояви:
порушення концентрації сечі;
структурні відхилення (мала нирка, вроджена одиночна нирка, кістозна хвороба нирок);
Дефіцит зростання також пов’язане із затримкою внутрішньоутробного розвитку.
Сильне недоїдання при синдромі Алагілья або вторинному внаслідок мальабсорбції ліпідів та гастроезофагеального рефлюксу.
Інші судинні прояви: внутрішньочерепна васкулопатія (хвороба Моямоя), судинні аномалії - коарктація аорти.
Інші, рідкіші клінічні прояви: затримка статевого дозрівання, гіпогонадизм, змінений голос, геморагічний діатез, периферична нейропатія, гіпотиреоз, розумова відсталість, труднощі у навчанні, асоціальна поведінка.
Діагноз синдрому Алагілья заснований головним чином на клінічних особливостях синдрому, до яких додаються параклінічні дослідження, включаючи біопсію печінки. Спочатку для діагностики була необхідна наявність недостатності жовчних проток, пов'язана принаймні з трьома з п'яти основних критеріїв: холестаз, характерна фація, аномалії хребців, аномалії очей та шум серця (7). У разі початку холестазу в неонатальному періоді необхідна диференціальна діагностика з атрезією жовчних проток.
Біохімічно він характеризується значною кон'югованою гіпербілірубінемією (30xVN), яка може поліпшуватися з віком, та збільшенням рівня жовчних кислот у сироватці крові (100xVN). Трансамінази та лужна фосфатаза можуть бути дуже високими (навіть вище 10xVN), але згодом можуть зменшуватися, і спочатку збільшується gGT (навіть при 20xVN). Холестерин і тригліцериди можуть бути дуже високими при важких формах холестазу. Функція синтезу печінки підтримується, але печінкова недостатність може мати місце при важкій еволюції (10-50% осіб з печінковими проявами на першому році життя) (5,18) .
УЗД черевної порожнини може виявити невеликий жовчний міхур, що стискається.
Гепатобіліарна сцинтиграфія може продемонструвати дуоденальний кліренс, що диференціює синдром Алагілья від атрезії жовчних проток, але екскреція може затримуватися або відсутня при важкому внутрішньопечінковому холестазі (18) .
Біопсія печінки може виявити холестаз віку до 3 місяців, балонізацію та ацинарну трансформацію гепатоцитів з утворенням гігантських клітин (гігантськоклітинний гепатит) з нормальною кількістю жовчних проток, але з елементами руйнування. Пізніше холестаз зберігається, портальні простори виявляють фіброз і кількість жовчних проток зменшується (27). Потрібно взяти достатню кількість тканини печінки, щоб можна було оцінити щонайменше 10 портальних просторів. Зазвичай співвідношення простір жовчних проток/воріт повинно бути не менше 0,8. Жовчні протоки визначаються величиною співвідношення жовчних проток/простору порту нижче 0,5 (6,28). Ці правила не застосовуються до недоношених дітей, оскільки кількість жовчних проток нижча, ніж у доношених новонароджених (27). У неонатальному періоді, як правило, відсутні дані про перипортальний та центролобулярний фіброз, але в 15-20% випадків може спостерігатися прогресування до біліарного цирозу. У деяких випадках важко провести гістологічний диференціальний діагноз атрезії жовчних шляхів. Дефіцит жовчних проток може бути продемонстрований гістологічно лише у 60% пацієнтів у віці до 6 років та у 95% тих, хто пройшов біопсію через 6 місяців (18,21). .
Генетичний діагноз підкреслює наявність характерних мутацій у понад 90% пацієнтів з характерними клінічними проявами. Методи FISH (гібридизація in situ з флуоресценцією) можуть бути використані для виявлення делецій гена JAG1 у 5-7% пацієнтів (29). Існує мало доказів кореляції генотип-фенотип при мутаціях JAG1 та синдромі Алагілья (8). .
Лікування пацієнтів з діагнозом синдром Алагілья залежить від наявних клінічних проявів та їх тяжкості. При важкому холестазі застосовують підтримуючі заходи, приділяючи особливу увагу лікуванню свербежу та харчової підтримки, з добавкою вітамінів A, D, E та K. Лікування свербежу при синдромі Алагілья можна проводити за допомогою холестираміну, рифампіцину та урсодезоксихолевої кислоти з позитивною реакцією. приблизно у 50-80% пацієнтів. Також було випробувано використання фенобарбіталу, але з невтішними результатами (6). У разі гіперхолестеринемії показана відповідно модифікована дієта та лікування холестираміном. У разі супутніх серцевих та ниркових відхилень рекомендується специфічне лікування. Рекомендується уникати травм, особливо черепних, враховуючи можливі судинні аномалії з ризиком внутрішньочерепного крововиливу (30,31). Мутації гена JAG1 можуть зіграти певну роль у зміні цілісності судинного ендотелію (29). Огляд очного дна корисний для рутинного моніторингу, при цьому можливі епізоди внутрішньочерепної гіпертензії. Іноді до трансплантації печінки успішно намагалися здійснити хірургічну операцію з метою часткової зовнішньої диверсії жовчі (8,32) .
Трансплантація печінки показана при синдромі Алагілья приблизно у 20-50% хворих із порушеннями функції печінки в період дитинства (20-22,25,33). Наступні ситуації можуть бути показанням для трансплантації печінки: печінкова недостатність, цироз печінки, портальна гіпертензія, дуже сильний свербіж без відповіді на ліки, ксантоматоз, сильний дефіцит росту, переломи кісток (31). Загалом, зміни фіброзу або цирозу, вогнищеві ураження та значна портальна гіпертензія рідше зустрічаються при синдромі Алагілья, ніж атрезія жовчних проток на момент трансплантації печінки (33). Трансплантація печінки у дітей із синдромом Алагілья має підвищений ризик розвитку позапечінкових ускладнень. Враховуючи частоту ускладнень судин та нирок після трансплантації, необхідна ретельна оцінка судинної системи до трансплантації та моніторинг артеріального тиску та імуносупресії після трансплантації (25,30). .
Прогноз залежить від тяжкості печінкових (більш серйозних у хворих на неонатальний холестаз), серцевих та ниркових проявів (34). Більшість пацієнтів із синдромом Алагілья мають сприятливий результат. Підвищений рівень загального та кон'югованого білірубіну та холестерину у дітей віком до 5 років вважається прогностичним фактором асоціації з наступними важкими порушеннями функції печінки. Поразка серця пов'язана з дитячою смертністю, а ускладнення печінки - із пізньою смертністю (32) .
У 20-30% випадків розвиток відбувається до смерті через ускладнення, спричинені важкими захворюваннями серця, цирозом печінки з печінковою недостатністю та інфекціями.
Більше 20% пацієнтів потребують трансплантації печінки через важкий холестаз та прогресування до цирозу печінки. Виживання після трансплантації порівняно з дітьми з атрезією жовчних шляхів нижче у дітей із синдромом Алагілья: 87% проти 96% через 1 рік та 86% проти 94% через 5 років (25). Діти з синдромом Алагілья, які виживають після трансплантації, відновлюють дефіцит росту набагато краще, ніж діти з атрезією жовчних шляхів, демонструючи, що цей дефіцит росту, що спостерігається при синдромі Алагілья, може бути показником для трансплантації печінки (25) .
Можна прогресувати до гепатоцелюлярної карциноми (навіть за відсутності цирозу та у молодому віці 2-4 років), гепатобластоми, вузликової вогнищевої гіперплазії та стеатозу (32,34) .
II. Несиндроматичні жовчні протоки
Жовчні протоки можуть бути при збільшеній кількості захворювань, не супроводжуючись змінами, характерними для синдрому Алагілья. У цих випадках нестача жовчних проток може бути очевидною гістологічно з першого тижня життя.
Причини несиндроматичних жовчних проток у немовлят:
Важкий ідіопатичний неонатальний гепатит.
Вроджена інфекція (цитомегаловірус, краснуха, сифіліс, гепатит В).
Хвороби метаболізму (дефіцит 1-антитрипсину, муковісцидоз, синдром Зеллвегера, прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз 1, синдром Івемарка, синдром слизу живота, гіпопітуїтаризм, мутація HNF-1ß).
Хромосомні аномалії (трисомія 18, 21, часткова трисомія 11, моносомія X).
Імунні захворювання - хвороба трансплантат проти господаря (трансплантація кісткового мозку, трансплантація стовбурових клітин новонароджених).
Ідіопатичні жовчні протоки (можливо сімейні).
У групі, описаній Yehezkely-Schildkraut в Ізраїлі, 7 з 10 немовлят із несиндроматичним захворюванням жовчних шляхів мали цю характеристику, пов'язану з певною патологією: два пацієнти з цитомегаловірусною інфекцією та прогресуючим сімейним внутрішньопечінковим холестазом та один пацієнт із синдромом ARC, Хвороба Німана-Піка типу С та мітохондріальна хвороба (35). Цитомегаловірусна інфекція, як видається, є частою причиною дефіциту несиндроматичної жовчної протоки, описана в 3 з 8 випадків, представлених ДеТоммассо (1) .
Нестача жовчних проток пов’язана з фіброзом печінки та можливим прогресуванням до цирозу. Однак у групі, описаній Yehezkely-Schildkraut, лише один пацієнт мав фіброз, на відміну від досліджень Kahn et al., Які виявили фіброз у всіх біопсованих зразках (28,35). .
Еволюцію не можна передбачити на основі будь-яких клінічних, біохімічних або гістологічних показників, але зв'язок метаболічних захворювань із нестачею жовчних проток може мати поганий прогноз (35) .
З огляду на безліч обставин, за яких це може статися, прогноз випадків несиндроматичних жовчних проток різниться і, схоже, залежить від патології, з якою він пов'язаний. З цієї точки зору вважається необхідним класифікувати пацієнтів на дві групи: вторинна несиндроматична нестача протоки (гіпоплазія), в якій може бути встановлена етіологія, та ті, у яких етіологію визначити неможливо, нестача протоки (гіпоплазія). первинний несиндроматичний.
Диференціювати причини позапечінкового неонатального холестазу дуже важливо, щоб уникнути хірургічних ризиків. Цю несиндроматичну форму не слід розглядати з самого початку як погану в прогнозі, оскільки може бути сприятливий розвиток. Поганий прогноз може бути зарезервований для первинних або ідіопатичних форм (1) .
Конфлікт інтересів: Автор не заявляє конфлікту інтересів.