Нігер ПЕНТОКСИФІЛІЛІН
ПЕНТОКСИФІЛІЛІН - таблетка пентоксифіліну, пролонговане вивільнення
TEVA Pharmaceuticals USA Inc.
Пентоксифілін таблетки пролонгованого вивільнення, 400 мг.
ОПИС
Таблетки Пентоксифіліну з пролонгованим вивільненням для перорального застосування містять 400 мг активного препарату та наступні неактивні інгредієнти: гідроксиетилцелюлоза, ізопропіловий спирт, стеарат магнію, повідон та тальк в одному складі. Пролонговане. Пентоксифілін - це тризаміщене похідне ксантину, яке хімічно називається 1- (5-оксогексил) - 3,7-диметилксантин, який, на відміну від теофіліну, є гемореологічним агентом, тобто агентом, що впливає на в'язкість крові. Пентоксифілін розчинний у воді та етанолі та важко розчинний у толуолі.
Хімічна структура:
Молекулярна вага: 278,31
Молекулярна формула: C 13 H 18 N 4 O 3
КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ
Пентоксифілін та його метаболіти покращують властивості кровотоку, зменшуючи його в’язкість. У пацієнтів із хронічним захворюванням периферичних артерій це збільшує приплив крові до ураженої мікроциркуляції та покращує оксигенацію тканин. Точний спосіб дії пентоксифіліну та послідовність подій, що ведуть до клінічного поліпшення, ще не визначені. Встановлено, що застосування Пентоксифіліну надає гемореологічні ефекти, пов’язані з дозою, знижує в’язкість крові та покращує гнучкість еритроцитів. Лейкоцитарні властивості гемореологічного значення були змінені в дослідженнях на тваринах та людях in vitro. Показано, що пентоксифілін підвищує деформацію лейкоцитів та інгібує адгезію та активацію нейтрофілів. Показано, що рівень кисню в тканинах значно підвищується завдяки терапевтичним дозам пентоксифіліну у пацієнтів із захворюваннями периферичних артерій.
Фармакокінетика та метаболізм
Після перорального прийому у водному розчині пентоксифілін майже повністю всмоктується. Він зазнає ефекту першого проходження, і різні метаболіти з’являються в плазмі дуже швидко після дозування. Максимальні рівні вихідної сполуки та її метаболітів у плазмі крові досягаються протягом 1 години. Важливими метаболітами є метаболіт 1 (1- [5-гідроксигексил] - 3,7-диметилксантин) і метаболіт V (1- [3-карбоксипропіл] - 3,7-диметилксантин), а рівні цих метаболітів у 5 і 8 разів більші відповідно, ніж пентоксифілін.
Після перорального прийому водних розчинів, що містять від 100 до 400 мг пентоксифіліну, фармакокінетика вихідної сполуки та метаболіту 1 залежить від дози та не пропорційна (нелінійна), час напіввиведення та область під кривою. Час рівня крові (AUC) зростає із збільшенням дози. Кінетика елімінації метаболіту V не залежить від дози. Очевидний період напіввиведення пентоксифіліну з плазми становить від 0,4 до 0,8 години, а видимий період напіввиведення його метаболітів у плазмі варіюється від 1 до 1,6 годин. Немає даних про накопичення або індукцію ферменту (цитохром Р450) після прийому багаторазових пероральних доз.
Виділення майже повністю з сечею; основним продуктом біотрансформації є метаболіт V. По суті, в сечі не виявлено батьківських препаратів. Незважаючи на великі коливання у плазмі рівня батьківської сполуки та її метаболітів, відновлення метаболіту V у сечі є значним і демонструє пропорційність дози. Менше 4% введеної дози виділяється в калі. Вживання їжі незадовго до дозування затримує всмоктування лікарських форм з негайним вивільненням, але не впливає на загальне всмоктування. Фармакокінетика та метаболізм таблеток з пролонгованим вивільненням Пентоксифілін не вивчались у пацієнтів із порушеннями функції нирок та/або печінки. AUC пентоксифіліну була збільшена, а швидкість елімінації зменшилась у людей старшого віку (60-68 років, n = 6) порівняно з молодими людьми (22-30 років, n = 6) (див. ЗАСТЕРЕЖЕННЯ, гериатричне застосування).
Після введення таблетки з пролонгованим вивільненням пентоксифіліну у дозі 400 мг рівні плазми батьківської сполуки та її метаболітів досягають піку протягом 2–4 годин і залишаються постійними протягом тривалого періоду. Спільне введення таблеток з пролонгованим вивільненням пентоксифіліну під час їжі призвело до збільшення середніх C max та AUC приблизно на 28% та 13% для пентоксифіліну відповідно. C max для метаболіту 1 також збільшився приблизно на 20%. Тривале вивільнення пентоксифіліну з таблетки усуває піки та зниження рівня плазми для поліпшення шлунково-кишкової толерантності.
ПОКАЗАННЯ ТА ВИКОРИСТАННЯ
Таблетка пролонгованого вивільнення Пентоксифілін призначена для лікування пацієнтів з періодичною кульгавістю на основі хронічної оклюзійної артеріальної хвороби кінцівок. Таблетка пролонгованого вивільнення Пентоксифілін може покращити функцію та симптоми, але не призначена для заміни більш досконалої терапії, такої як хірургічне шунтування, або усунення артеріальних перешкод при лікуванні захворювань периферичних судин.
ПРОТИПОКАЗАННЯ
Пентоксифілін таблетки з пролонгованим вивільненням не слід застосовувати пацієнтам із недавніми крововиливами в головний мозок та/або сітківку ока, або пацієнтам, які раніше виявляли непереносимість цього продукту або метилксантинів, таких як кофеїн, теофілін та теобромін.
ЗАПОБІЖНІ ЗАХОДИ
Загальні
У пацієнтів з хронічною оклюзійною артеріальною хворобою кінцівок часто спостерігаються інші прояви атеросклеротичної хвороби. Пентоксифілін безпечно застосовувався для лікування захворювань периферичних артерій у пацієнтів з одночасною коронарною артерією та цереброваскулярними захворюваннями, однак випадки повідомляли про стенокардію, гіпотонію та аритмію. Контрольовані випробування не показують, що пентоксифілін викликає такі несприятливі ефекти частіше, ніж плацебо, але, оскільки це похідне метилксантину, можливо, що деякі люди відчувають такі реакції. Пацієнти, які отримують Варфарин, повинні частіше контролювати протромбіновий час, тоді як пацієнти з іншими факторами ризику, ускладненими кровотечами (наприклад, нещодавня операція, кровотеча з травної системи, виразка головного мозку та/або сітківки), повинні періодично обстежуватися на наявність кровотеч, включаючи гематокрит та/або гемоглобін.
Взаємодія з наркотиками
Канцерогенез, мутагенез, порушення родючості
Довгострокові дослідження канцерогенного потенціалу пентоксифіліну проводили на мишах та щурах шляхом дієтичного введення препарату у дозах до 450 мг/кг (приблизно в 19 разів перевищує максимальну рекомендовану добову дозу для людини (MRHD) у двох видів, якщо базуватись на вага тіла; 1,5 рази MRHD у миші та 3,3 рази MRHD у щурів, якщо виходити з площі поверхні тіла). Мишам препарат вводили протягом 18 місяців, тоді як щурам препарат вводили протягом 18 місяців, а потім ще 6 місяців без впливу препарату. У дослідженні на щурах спостерігалося статистично значуще збільшення доброякісних фіброаденом молочної залози у самок групи 450 мг/кг. Актуальність цієї знахідки для використання людиною непевна. Пентоксифілін був позбавлений мутагенної активності у різних штамах сальмонели (тест Еймса) та у культивованих клітинах ссавців (тест на синтез ДНК-синтезу) при тестуванні за наявності та відсутності метаболічної активації. Це також було негативним у мікроядерному тесті мишей in vivo. .
Вагітність
Категорія С. Дослідження тератогенності проводили на щурах та кроликах із застосуванням пероральних доз до 576 та 264 мг/кг відповідно. За вагою ці дози в 24 та 11 разів перевищують максимальну рекомендовану добову дозу для людини (MRHD); на основі поверхні тіла вони в 4,2 та 3,5 рази перевищують показник MRHD. Доказів вад розвитку плода не спостерігалося. Підвищена резорбція спостерігалася у щурів групи 576 мг/кг. Не існує адекватних та добре контрольованих досліджень у вагітних. Пентоксифілін слід застосовувати під час вагітності, лише якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода.
Годуючі матері
Пентоксифілін та його метаболіти виводяться з грудним молоком. Через потенціал пухлинної проявленості пентоксифіліну у щурів слід прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення прийому препарату, беручи до уваги важливість препарату для матері.
Педіатричне використання
Безпека та ефективність у педіатричних пацієнтів не встановлені.
Геріатричне використання
Клінічні дослідження таблеток з пролонгованим вивільненням Пентоксифіліну не включали достатню кількість пацієнтів віком від 65 років, щоб визначити, чи вони реагують інакше, ніж молоді. Інший зареєстрований клінічний досвід не виявив жодних відмінностей у відповідях між пацієнтами літнього та молодшого віку. Як правило, підбір дози для пацієнта літнього віку повинен бути обережним, як правило, починаючи з найнижчого кінця діапазону дозувань, що відображає більшу частоту зниження функції печінки, нирок або серця. Одночасно або іншої лікарської терапії.
Відомо, що активний метаболіт значно виводиться нирками, і ризик токсичних реакцій на цей препарат може бути більшим у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Оскільки у літніх пацієнтів функція нирок знижується краще, слід дотримуватися обережності при підборі дози, і моніторинг функції нирок може бути корисним.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Клінічні випробування проводились із застосуванням пентоксифіліну у таблетках з пролонгованим вивільненням до 60 тижнів або капсул пентоксифіліну з негайним вивільненням до 24 тижнів. Діапазони дозувань у дослідженнях на таблетках становили 400 мг на добу, а в дослідженнях на капсулах - 200-400 мг на добу. У таблиці узагальнено частоту (у відсотках) побічних реакцій, які розглядаються як пов’язані з наркотиками, а також кількість пацієнтів, які отримували пентоксифілін таблетки з пролонгованим вивільненням, капсули пентоксифіліну з негайним вивільненням або відповідні плацебо. Частота побічних реакцій була вищою у дослідженнях капсул (де збільшення дози спостерігалося при побічних ефектах з боку нервової системи та травної системи), ніж у дослідженнях на таблетках. Дослідження з капсулою включають вітчизняний досвід, тоді як дослідження з таблетками з пролонгованим вивільненням проводились за межами США.
Таблиця вказує на те, що в дослідженнях на таблетках мало пацієнтів зупинялися через несприятливі ефекти.
| (Номери Пацієнти групи ризику) | (321) | (128) | (177) | (138) |
| Заарештований за Сторонній ефект | 3.1 | 0 | 9.6 | 7.2 |
| СЕРЦЕВО-СУДИННА СИСТЕМА | ||||
| Біль при стенокардії/Грудна клітка | 0,3 | - | 1.1 | 2.2 |
| Аритмія/серцебиття | - | - | 1.7 | 0,7 |
| Почервоніння | - | - | 2.3 | 0,7 |
| ТРАВНА СИСТЕМА | ||||
| Дискомфорт в животі | - | - | 4.0 | 1.4 |
| Відрижка/Плоский/Здуття живота | 0,6 | - | 9,0 | 3.6 |
| Діарея | - | - | 3.4 | 2.9 |
| Диспепсія | 2.8 | 4.7 | 9.6 | 2.9 |
| Нудота | 2.2 | 0,8 | 28.8 | 8.7 |
| Блювота | 1.2 | - | 4.5 | 0,7 |
| НЕРВОВА СИСТЕМА | ||||
| Неспокій/нервозність | - | - | 1.7 | 0,7 |
| Страх висоти | 1.9 | 3.1 | 11.9 | 4.3 |
| Сонливість | - | - | 1.1 | 5.8 |
| Головний біль | 1.2 | 1.6 | 6.2 | 5.8 |
| Безсоння | - | - | 2.3 | 2.2 |
| Тремор | 0,3 | 0,8 | - | - |
| Затуманений зір | - | - | 2.3 | 1.4 |
Пентоксифілін таблетки з пролонгованим вивільненням продається в Європі та в інших регіонах з 1972 року. На додаток до перерахованих вище симптомів, спонтанно повідомлялося про наступне або в інших клінічних випробуваннях із частотою менше 1%; причинно-наслідковий зв’язок був невизначеним:
Серцево-судинні - задишка, набряки, гіпотонія.
Травлення - анорексія, холецистит, запор, сухість у роті/спрага.
Нервовий - занепокоєння, сплутаність свідомості, депресія, судоми, асептичний менінгіт.
Дихальні - носові кровотечі, грипоподібні симптоми, ларингіт, закладеність носа.
Шкіра та придатки - ламкість нігтів, свербіж, висип, кропив'янка, набряк Квінке.
Особливі відчуття - затуманення зору, кон’юнктивіт, біль у вусі, скотома.
Різне - поганий смак, надмірне слиновиділення, лейкопенія, малайзія, біль у горлі/набряклість шийних залоз, зміна ваги.
Починаючи з маркетингу в 1972 р. У всьому світі спонтанно повідомлялося про кілька рідкісних подій. Хоча вони траплялися в обставинах, коли причинно-наслідковий зв'язок з пентоксифіліном встановити не вдалося, вони перераховані як інформація для лікарів. Серцево-судинні - стенокардія, аритмія, тахікардія, анафілактоїдні реакції. Травна - гепатит, жовтяниця, підвищення ферментів печінки; та гемічна та лімфатична - сироватковий вміст фібриногену, панцитопенія, апластична анемія, лейкемія, пурпура, тромбоцитопенія.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Повідомлялося про передозування таблетки пролонгованого вивільнення Пентоксифілін у педіатричних пацієнтів та дорослих. Симптоми, як видається, залежать від дози. У звіті центру боротьби з отрутами з 44 пацієнтів, які передозували таблетки, покриті пентоксифіліном, від черевного тифу, зазначається, що симптоми зазвичай виникають через 4–5 годин після прийому та тривають близько 12 годин. Найбільша кількість всередину - 80 мг/кг; гіперемія, гіпотонія, судоми, сонливість, втрата свідомості, лихоманка та неспокій. Всі хворі одужали. Окрім симптоматичного лікування та промивання шлунка, особливу увагу слід приділяти підтримці дихання, підтримці системного артеріального тиску та контролю судом. Активоване вугілля застосовувалось для абсорбції пентоксифіліну у пацієнтів, які передозували.
ДОЗИРОВАННЯ ТА АДМІНІСТРАЦІЯ
Звичайна доза таблетованого препарату Пентоксифілін з пролонгованим вивільненням - одна таблетка (400 мг) тричі на день під час їжі.
Хоча ефект Пентоксифіліну можна спостерігати протягом 2–4 тижнів, рекомендується продовжувати лікування принаймні 8 тижнів. Ефективність була продемонстрована в подвійних сліпих клінічних дослідженнях, які тривали 6 місяців.
Побічні ефекти з боку центральної нервової системи та травної системи залежать від дози. Якщо у пацієнтів розвиваються ці ефекти, рекомендується зменшити дозу до однієї таблетки двічі на день (800 мг/добу). Якщо побічні ефекти зберігаються при такому зниженні дози, слід припинити прийом таблетки пролонгованого вивільнення Пентоксифіліну.
ЯК ПОСТАЧАЄТЬСЯ
Таблетка з пролонгованим вивільненням Пентоксифілін доступна для прийому всередину у вигляді білих, довгастих таблеток по 400 мг з тисненням "BVF" з одного боку та "0117" з іншого; таблетки без маркування; постачається у пляшках по 100 (NDC 0093-5116-01) та 500 (NDC 0093-5116-05).
Зберігати при температурі від 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F); екскурсії, дозволені до 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F) [див. USP Контрольована кімнатна температура].
Розподіляти в щільно закритих, світлостійких контейнерах із захисними кришками.
Зроблено в Канаді Автор:
Компанія Biovail
Міссісога, ON L5N 8M5
Канада
Виготовлено для:
ФАРМАЦЕВТИЧНІ ПРОДУКТИ ТЕВИ США
Селлерсвілль, штат Пенсільванія, 18960
ГОЛОВНИЙ КОМІТЕТ ДИСПЛЕЮ - Етикетка на пляшці 400 мг
NDC 0093-5116-01
ПЕНТОКСИФІЛІЛІН
Розширений випуск
Таблетки
400 мг