Новий зв’язок між ставками; лев; s d; гомоцист; іне, ракові захворювання та захворювання невродів; г; ні;
Враховуючи вищезазначені суттєві ролі сполук сірки, дерегуляція їх клітинних концентрацій та їх сигнальних шляхів часто пов’язана із серйозними патологіями. Наприклад, дефіцит метаболізму Met відповідає за гіпергомоцистеїнемію, метаболічне захворювання, яке характеризується високим рівнем гомоцистеїну і пов’язане, серед іншого, з розумовою відсталістю та великим ризиком судинних катастроф, таких як ішемія, міокард та інсульт [8]. Токсичний ефект HCys (рис. 2) [8, 9] обумовлений, наприклад, його здатністю окислюватися до гомоцистеїнової кислоти - сполуки, яка активує рецептори NMDA (N-метил-D-аспарагінової кислоти) і спричинює збільшення рівня внутрішньоклітинні концентрації іонів кальцію та активованих форм кисню. HCys також може бути перетворений у HCys-тіолактон (HTL) під час помилки редагування, при якій HCys неправильно вибраний для Met метіоніл-тРНК-синтетазою. HTL, циклічний тіоефір, реагує із залишками лізину певних білків у процесі, який називається N-гомоцистеїнілювання, що змінює біологічну функцію модифікованих білків [9] (рис. 2).
|
Різні дослідження також припускають, що аномальні рівні HCys пов'язані з проліферацією ракових клітин та різними нейродегенеративними захворюваннями. При цих патологіях повідомляється про порушення в гомеостазі перехідних металів (наприклад, заліза та міді) та модифікації активності антиоксидантних систем [10, 11]. Особливо це стосується каталази, ферменту, який представляє гем як протезну частину і відіграє важливу роль у захисті клітин від окисних пошкоджень, пов’язаних з високими концентраціями H2O2. На основі цих спостережень ми припустили, що аномальні рівні HCys, пов'язані з порушенням гомеостазу перехідних металів, можуть відігравати центральну роль в етіології раку та нейродегенеративних захворювань через `` інактивацію каталази '', що призводить до збільшення клітинних концентрацій H2O2 та до модифікації його сигнальних шляхів [11]. Наші дослідження in vitro та ex celllo, опубліковані в журналі Nature Communications [11], повідомляють про певні молекулярні основи щодо клітинної токсичності гомоцистеїну (рис. 2). Вони демонструють, що в згаданих вище патологічних станах, тобто аномальних рівнях HCys і порушенні гомеостазу перехідних металів, HCys бере участь у незворотному інгібуванні каталази шляхом утворення сульфеми (включення атому сірки на периферії протезного гему). Формування цього неактивного стану ініціюється утворенням вільних радикалів гомоцистеїнілу (R-S •) реакцією HCys (R-SH) з нативним гемом каталази та/або перехідними металами. Потім утворюється сульфатна кислота (R-SOH), що виникає в результаті реакції S-оксигенації до тих пір невідомих в таких системах, яка бере участь у модифікації протетичної групи каталази в сульфем (рис. 2). Наші дослідження, проведені на різних клітинних моделях патологій, підтвердили існування такого процесу гальмування в ракових лініях та на моделі хвороби Паркінсона. Ці результати цікавлять дослідників у галузі хімії, біохімії та медичної біології. При різних патологіях вони чітко встановлюють новий зв’язок між високим рівнем гомоцистеїну та дерегуляцією гомеостазу перехідних металів, щоб оригінально інгібувати антиоксидантну систему. Вони також вказують на ще одну шкідливу ознаку підвищеного рівня гомоцистеїну, який бере участь в етіології деяких захворювань через змінені шляхи передачі сигналів H2O2. Нарешті, вони вказують на важливість розробки терапевтичних засобів, спрямованих на гомоцистеїн та перехідні метали, щоб запобігти шкідливим ефектам, що виникають в результаті їх поєднання. Автор заявляє, що не має ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті. |