Панкреатит SpringerLink

Резюме

Згідно з класифікацією Марселя-Рима, хронічний панкреатит в даний час визначається як безперервне запальне захворювання, що призводить до прогресуючого або постійного порушення зовнішньої та/або ендокринної системи. Морфологічно спостерігається нерегулярна склеротерапія органу з вогнищевим, сегментарним або дифузним руйнуванням екзокринної тканини. Етіологічні фактори в цій класифікації не враховувались. У класифікації Марселя-Рима гострий панкреатит визначався "не як хвороба, а як спектр запальних уражень", ступінь тяжкості яких може варіюватися від легкого проміжного набряку до важкого геморагічно-некротизуючого запалення. Більшість учасників конференції в Римі також погодились, що хронічний панкреатит є причиною гострого панкреатиту, але не його наслідком, і що гострий панкреатит рідко призводить до хронічного запалення. Згідно з цією концепцією, гострий та хронічний панкреатити представляють дві окремі сутності захворювання, які рідко сходяться.

панкреатит

22.1 Етіологія, клінічна картина та патогенез

Генетичні висновки, отримані в останні роки, підтверджують думку, що дисбаланс протеаз та їх інгібіторів є важливим для патогенезу панкреатиту. Виявлення мутацій катіонного трипсиногену (PRSS1) у пацієнтів із спадковим панкреатитом вирішально вплинуло на патофізіологічне розуміння захворювання. Докази мутацій SPINK1, CTRC, CFTR та PRSS1 у пацієнтів без сімейної історії панкреатиту свідчать про те, що ідіопатичний панкреатит також є генетично детермінованим. Окрім генетичних факторів, патогенетично актуальними є системні та метаболічні захворювання, муковісцидоз, анатомічні аномалії, камені в жовчному міхурі, травми та інфекції.

визначення

Згідно з класифікацією Марселя-Рима, хронічний панкреатит в даний час визначається як безперервне запальне захворювання, що призводить до прогресуючого або постійного порушення екзокринної та/або ендокринної функції. Морфологічно спостерігається нерегулярна склеротерапія органу з вогнищевим, сегментарним або дифузним руйнуванням екзокринної тканини. Етіологічні фактори в цій класифікації не враховувались. У класифікації Марселя-Рима гострий панкреатит визначався «не як хвороба, а як спектр запальних уражень», ступінь тяжкості яких може варіюватися від легкого набряку інтерстиціального типу до важкого геморагічно-некротизуючого запалення. Більшість учасників конференції в Римі також погодились, що хронічний панкреатит є причиною гострого панкреатиту, але не його наслідком, і гострий панкреатит рідко призводить до хронічного запалення. Згідно з цією концепцією, гострий та хронічний панкреатити представляють дві окремі сутності захворювання, які рідко сходяться.

Однак сучасне визначення стосується клінічної картини спадкового панкреатиту несумісний, який характеризується періодичними нападами панкреатиту, що починаються в дитячому віці. Спочатку відсутні ознаки функціонального або морфологічного ураження підшлункової залози. Однак протягом багатьох років у багатьох пацієнтів з гострим рецидивуючим панкреатитом виникають екзокринні або ендокринні порушення, а також зміни ходи та кальцифікація. Відповідно, під гострим та хронічним панкреатитом слід розуміти різні стадії динамічного процесу захворювання. Різні концепції хронічного панкреатиту в дитячій та внутрішній літературі відображають той факт, що педіатр стикається з ранньою стадією захворювання, а внутрішній гастроентеролог часто стикається з кінцевою стадією. Наявність однакових генетичних дефектів у різних формах гострого та хронічного панкреатиту також підтверджує стару концепцію про те, що існують усі проміжні стадії між гострим та хронічним кальцифікуючим панкреатитом, як спочатку постулювали Комфорт та його колеги.

Епідеміологія

Немає епідеміологічних даних щодо частоти та поширеності гострого та хронічного панкреатиту в дитячому віці. Частота гострого панкреатиту у зрілому віці для США та Європи наведена як 5–50, а частота хронічного панкреатиту - 3,5–10 нових випадків на 100 000 населення на рік. Однак 70–80% як гострого, так і хронічного панкреатиту у дорослому віці є жовчовивідними (камені в жовчному міхурі) або етилтоксичними. Хоча відомі деякі інші добре охарактеризовані фактори, такі як порушення обміну речовин, анатомічні аномалії або травми, причинної причини не виявлено приблизно у 10-30% пацієнтів; ця форма панкреатиту відома як ідіопатична. Приблизно 5–10% пацієнтів класифікуються як спадкові на основі позитивного сімейного анамнезу.

Оскільки зловживання алкоголем у дитячому віці не є патогенетично значущим, наявні епідеміологічні дані використовувати не можна. За нашими власними підрахунками, частка так званої ідіопатичної форми в Німеччині є вірогідною 20–40%, а спадкова форма - 10–20%. Іншими поширеними причинами в дитячому віці є анатомічні аномалії, травми, сепсис або шок, муковісцидоз та хронічне запальне захворювання кишечника.

Патогенез

Більше століття тому Кіарі припустив, що панкреатит є результатом самоперетравлення органу. Клітинні механізми довгий час залишались незрозумілими. Вважається, що надмірна активність трипсину в паренхімі підшлункової залози з подальшою активацією інших ферментів відповідає за запальний процес. Генетичні дослідження підтримують теорію внутрішньопанкреатичного дисбалансу між травними ферментами та їх інгібіторами. Травний фермент трипсин відіграє ключову роль у системі протеази підшлункової залози. Трипсин серинової протеази здатний активувати як себе, так і всі інші протеолітичні проферменти підшлункової залози. Підшлункова залоза синтезує та виділяє трипсин у вигляді неактивного трипсиногену (зимогену). Трипсиноген перетворюється на трипсин лише в кишечнику, коли активаційний пептид відщеплюється за допомогою ферменту ентеропептидази (ентерокінази). Невеликі кількості трипсиногену також перетворюються в активний трипсин в нормальній тканині підшлункової залози шляхом автолізу. Два механізми захищають підшлункову залозу від надмірної активності трипсину та самоперетравлення:

З одного боку, трипсин укомплектований інгібітором серинової протеази Казал типу 1 (SPINK1). SPINK1, також відомий як підшлунковий секреторний інгібітор трипсину (PSTI), є важливим інтрапанкреатичним інгібітором трипсину, який інгібує трипсин, утворюючи ковалентний зв’язок між каталітичним серином протеази та лізином у реактивному центрі SPINK1.

Модель спадкового панкреатиту. АР активаційний пептид; CFTR "трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу"; CTRC хімотрипсиноген С; SPINK1 інгібітор серинової протеази Kazal типу 1

етіологія

Згідно з недавніми висновками, значний відсоток ідіопатичного панкреатиту в дитячому віці є генетичним. Далі ідіопатична та спадкова форми узагальнені як первинний панкреатит, щоб відрізнити їх від вторинних форм, спричинених метаболічними дефектами, ноксами, анатомічними відхиленнями або основними основними захворюваннями.

Первинний панкреатит

Класична форма спадкового панкреатиту слідує за автосомно-домінантним спадком і вперше був описаний у 1952 р. Комфортом та Штайнбергом. Нещодавно на довгому плечі 7-ї хромосоми (7q35) був виявлений генетичний локус спадкового панкреатиту. Трохи пізніше була виявлена ​​мутація катіонного трипсиногену (PRSS1) визначено причиною захворювання. У п'яти обстежених сім'ях було виявлено обмін аргінін-гістидином у позиції 122 білка (R122H). З тих пір було описано кілька інших мутацій гена PRSS1. Дослідження на педіатричних пацієнтах показали, що мутації трипсиногену також можна виявити у пацієнтів без сімейної історії панкреатиту. Передбачається, що мутації трипсиногену призводять до підвищеної самоактивації, а в деяких випадках і до нижчого розпаду активних ферментів у тканині підшлункової залози.

За останніми даними, мутації карбоксипептидази А1 зростають, особливо у дуже молодих пацієнтів (CPA1): Більше 10% пацієнтів, у яких панкреатит розвивається до 10 років, мають мутації CPA1, що призводять до втрати функції ферменту. Чому мутації CPA1 схильні до панкреатиту, досі незрозуміло.

Описано зв'язок між генетичними змінами гена муковісцидозу ("трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу"; CFTR) та ідіопатичним хронічним панкреатитом. Кілька досліджень показали, що гетерозиготні носії мутації CFTR мають підвищений ризик розвитку захворювання. Ген CFTR кодує хлористий канал. Зміна в'язкості панкреатичного соку та/або зміна значення рН в результаті порушеного транспорту іонів у гетерозиготних носіях CFTR може сприяти автоматичній активації трипсиногену і, отже, розвитку захворювання. Однак чому у переважної більшості гетерозиготних носіїв не розвивається панкреатит, наразі невідомо.

Менші дослідження описували зв'язок між дефіцитом α1-антитрипсину та мутаціями цитокератину-8 (KRT8) та хронічним панкреатитом, що, однак, не було підтверджено в подальших дослідженнях.

Генетичні дослідження останніх кількох років суттєво змінили розуміння спадкового панкреатиту. Довгий час спадковий панкреатит вважався рідкісним захворюванням. Однак виявлення мутацій PRRS1, SPINK1, CTRC та CFTR у пацієнтів з так званим ідіопатичним панкреатитом показує, що спадкові випадки хронічного панкреатиту набагато частіше, ніж передбачалося раніше. Ці висновки також ставлять під сумнів різницю між "спадковим" та "ідіопатичним" панкреатитом. Різні мутації в різних генах можуть призвести до різного фенотипу та схеми успадкування, і навіть одна і та ж мутація в гені може мати різні наслідки залежно від індивідуального генетичного фону та факторів навколишнього середовища.

Первинний хронічний панкреатит - це генетично неоднорідне захворювання, яке залежно від дефектних генів або основних мутацій слідує за аутосомно-домінантним, аутосомно-рецесивним або складним спадком.

В майбутньому очікується виявлення дефектів інших генів, оскільки зміни генів PRSS1, SPINK1, CTRC, CPA1 та CFTR виявляються лише у приблизно 60% пацієнтів із первинним хронічним панкреатитом. Поєднання мутацій SPINK1 та CTRC з тропічним кальцифікуючим панкреатитом та алкогольним панкреатитом додатково стирає межі між окремими підтипами панкреатиту. Наступні кілька років, швидше за все, покажуть, що існують дуже складні взаємодії між впливами навколишнього середовища та численними генетичними факторами з плавними переходами між окремими підтипами. Ця гіпотеза підтверджується спостереженням мутацій SPINK1 у пацієнтів із порушеннями обміну речовин або анатомічними відхиленнями.