Печінкова та оральна контрацепція; FMC-HGE

виховні цілі

Знайте, який контроль печінки слід пропонувати пацієнтам, які отримують оральну контрацепцію
Знати печінкові протипоказання для оральної контрацепції
З’ясування того, чи мікродозова оральна контрацепція змінила класичні дані

Вступ

Оральну контрацепцію (ОР) використовують понад 100 мільйонів жінок [1]. Вміст етинілестрадіолу, спочатку 150 мкг на початку 1960-х років, швидко зменшився через серцеві та тромбоемболічні ускладнення до 15-20 мкг у таблетках останнього покоління та комбінованих таблетках, що поєднують синтетичний гестаген з природним естрогеном (естрадіол валерат/дієногест ) був затверджений у 2009 р. Водночас рівень синтетичних прогестинів знизився у 5-10 разів, а нові сполуки дали змогу зменшити андрогенні побічні ефекти. Печінкові ускладнення ОК зараз рідше і їх патогенез краще зрозуміти.

Пероральні контрацептиви та холестаз

Індуковані СО холестази, про які вперше повідомлялося понад 50 років тому, в основному спостерігалися з таблетками першого покоління до 1980-х років. Проте їх поширеність залишалася низькою - близько 1/10000 в Європі та Північній Америці, вища в деяких регіонах, таких як Швеція чи Чилі, що вказує на генетична схильність [2, 3]. Ці холестатичні напади виникали протягом перших шести місяців лікування, найчастіше протягом першого або другого циклу [4]. На знімку зазвичай поєднується свербіж, іноді виснажливий, і жовтяниця, як правило, помірна. Лабораторні відхилення включали підвищення лужної фосфатази та білірубіну та помірну гіпертрансаміназемію приблизно у двох третин пацієнтів [4]. Гістологічно це був чистий холестаз, що переважав у центролобулярній області. Відміна препарату була пов'язана з регресом жовтяниці протягом декількох тижнів [4]. Холестаз повторився при повторному введенні контрацептиву. Ця дуже характерна картина стала винятковою з розробкою міні-тоді мікродозованих таблеток.

Ці гострі холестатичні атаки пов’язані з дозозалежним інгібуючим впливом естрогену на жовчну секрецію. Депресивний ефект тісно пов'язаний з наявністю бета-глюкуронілювання на вуглеці 17. Задіяні механізми, ймовірно, багатофакторні. Зокрема, естрогени збільшують проникність щільних міжгепатоцитарних з’єднань, спричиняючи зворотне розсіювання жовчних шляхів із канальцевого простору до відділу крові [5]. Вони також зменшують експресію декількох транспортерів жовчі на рівні базолатерального полюса (NTCP, OATP) та каналулярного полюса (Bsep та Mrp2) гепатоциту [6-8].

У сукупності ці дані вказують на те, що ризик індукованого СО холестатичного гепатиту сьогодні є винятковим, за винятком пацієнтів із конституційним дефектом певних переносників жовчі.

Оральна контрацепція та судинні захворювання печінки

Контрацепція та тромбоемболічний ризик

Тромбоемболічний ризик, пов’язаний з естроген-гестагеновими ОК, вперше був зареєстрований у 1961 р. [15]. Таблетки збільшують відносний ризик венозного тромбозу в 3-6 разів, який, проте, залишається низьким, внаслідок нещасного випадку приблизно у 1/2000 - 3500 користувачів [16-17]. Задіяні механізми є багатофакторними та поєднують модифікації прокоагулянтів, антикоагулянтів та фібринолітичних каскадів [16]. Зокрема, ОК викликають набуту стійкість до білка С [18], ступінь тяжкості якого корелює з ризиком тромбоемболії. Венозний тромбоз спостерігається здебільшого протягом першого року лікування. Тромботичний ризик пов'язаний з дозою естрогену та типом прогестину [19-20], а дезогестрел або гестоден, що містяться в мікродозних таблетках, що використовуються в даний час, пов'язані з більш високим ризиком, ніж левоноргестрел або норетитестостерон [19]. З іншого боку, немає підвищеного ризику тромбозу у випадку чистої контрацепції, що містить лише прогестин [19]. Нарешті, наявність вродженої протромботичної хвороби пов’язана з дуже високим ризиком тромбозу у разі ОК, який є найвищим у суб’єктів із мутацією лейденського фактора V [16].

Синдром Бадда-Кіарі

Первинний синдром Бадда-Кіарі - рідкісне захворювання, яке виникає внаслідок поєднання декількох протромботичних факторів у понад 85% випадків. В етіопатогенних факторах переважають мієлопроліферативні синдроми, які спостерігаються у 40-50% випадків. Інші етіології представлені спадковими захворюваннями, головним серед яких є мутація фактора V Лейдена, за якими спостерігається дефіцит білка С або S, а також набутими захворюваннями, серед яких антифосфоліпідний синдром, пароксизмальна нічна гемоглобінурія або синдром Бехчета (для огляд пор. [21]). OC повідомляється з різною частотою залежно від серії, і, здається, більш конкретно пов’язаний з тромбозом печінкових вен порівняно з тромбозом нижньої порожнистої вени [22]. Роль контрацептивів, широко висвітлювана двадцять років тому [23] до появи чутливих діагностичних тестів на протромботичні розлади, схоже, більше відповідає ролі кофактора в контексті протромботичного стану в серії. Найновіші багатоцентрові [24].

Тромбоз ворітної вени

Зв'язок між портальним тромбозом, місцевими факторами та наявністю одного або декількох протромботичних станів є предметом консенсусу [21]. Однак, на відміну від того, що описано в інших юрисдикціях, ОК не є чітко пов'язаним із виникненням тромбозу ворітної вени. Отже, в італійському дослідженні «випадок-контроль», в якому порівнювали 65 випадків портального тромбозу та 500 випадків тромбозу нижніх кінцівок та 700 здорових добровольців, наявність протромботичної хвороби було незалежним фактором ризику портального тромбозу, що не було так CO [25]. Друге дослідження casemoin, проведене в Італії, також показало шкідливу роль ОК у тромбозі дистальних вен, але не у пацієнтів із портальним тромбозом [26]. Однак помилку типу II не можна виключати через невелику кількість пацієнтів з ОК серед випадків портального тромбозу (відповідно 7/65 та 12/92). У будь-якому випадку, здається розумним протипоказати використання комбінованого ОК у разі наявності портальних тромбозів, тим більше, що в останньому багатоцентровому та перспективному дослідженні ОК був присутній у 45% обстежених пацієнтів [27].

Синусоїдальне розширення

ОК другого покоління рідко асоціюються з виникненням синусоїдальної дилатації. Зазвичай ця участь виявляється болями в животі, іноді сильними, холестазом або гепатомегалією. Характерно, що при біопсії печінки виявляється систематизоване синусоїдальне розширення, що включає перипортальну та середньодолькову ділянки та поважає центрально-долькову область. Симптоми зникають при припиненні лікування [28-30]. В одному випадку друга біопсія, зроблена через 9 місяців після переривання ОК, показала регресію уражень [30].

Ротова контрацепція та пухлини печінки

Гемангіома

Гемангіома є найпоширенішою доброякісною пухлиною печінки, з поширеністю 2-4% і переважанням жінок. Спираючись на епідеміологічні дані та промітогенний вплив естрогенів на проліферацію ендотеліальних клітин у культурі, деякі останні дослідження досліджували взаємозв'язок між ангіомою та гормональною терапією. Не було різниці у поширеності ОК у 40 пацієнтів з ангіомами та 109 відповідних контрольних груп [31]. У когорті з 94 жінок, які простежувались в середньому протягом 5,5 років, лікування гормонами було слабким предиктором прогресування розміру ангіоми. Тим не менше, ризик прогресування був незначним (12 із 94 пацієнтів, у тому числі 5 під гормональним лікуванням), а методи гормонального лікування були дуже неоднорідними (гормонозамісна терапія, комбінований ОК або прогестерон) [32]. CO може продовжуватися без спеціального моніторингу у випадках ангіоми.

Вузлова та вогнищева гіперплазія

Фокальна кускова гіперплазія (UFH) - відносно поширена доброякісна поліклональна пухлина, що відповідає гіперплазії гепатоцитів, реагуючи на судинну мальформацію, що характеризується дистрофічними судинами [33]. Ці виключно симптоматичні ураження частіше спостерігаються у жінок (співвідношення статі: 2/1) у віці від 20 до 50 років [34]. Окремі спостереження припустили, що ОК можуть бути пов’язані зі збільшенням розміру вузликів FNH. Тим не менш, дві французькі ретроспективні серії (44 та 136 пацієнтів) не виявили взаємозв'язку між ОК та розвитком фокальної вузликової гіперплазії із середнім часом спостереження відповідно 2 та 4 роки [35, 36]. Однак два дослідження «випадок-контроль» (143 випадки/240 контрольних та 23 випадки/94 контрольні) свідчать про слабку залежність між тривалим ОК та наявністю НФГ [37, 38]. Загалом, OC можна вводити або продовжувати у жінок з НТЗ [39].

Гепатоцелюлярна аденома

Гепатоцелюлярна карцинома

Висновок

Частота ускладнень від ОК зменшилась із застосуванням мікродозних таблеток.

СО слід припинити у разі аденоми або гепатоцелюлярної карциноми.

CO можна продовжувати у випадках фокальної кускової гіперплазії.

Зараз холестази, викликані пероральними контрацептивами, є винятковими і спостерігаються переважно у випадках генетичної сприйнятливості.

Ризик тромбозу не зник з таблетками останнього покоління.

Список літератури

5 сильних сторін

Частота ускладнень від ОК зменшилась із застосуванням мікродозних таблеток.
СО слід припинити у разі аденоми або гепатоцелюлярної карциноми.
CO можна продовжувати у випадках фокальної кускової гіперплазії.
Зараз холестази, викликані пероральними контрацептивами, є винятковими і спостерігаються переважно у випадках генетичної сприйнятливості.
Ризик тромбоутворення не зник із застосуванням таблеток останнього покоління.

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія