Помилки ожиріння в регуляції апетиту PZ - Pharmazeutische Zeitung

Ожиріння

Помилка регулювання апетиту

ожиріння

Гудрун Гейн, Цюріх

Наш спосіб життя товстіє. Це повідомлення від медицини та політики. Але які фактори насправді дозволяють вазі тіла вийти з-під контролю, до сьогодні відомо лише частково. Порушення регуляції апетиту може бути однією з причин.

Кількість дітей та підлітків із ожирінням надзвичайно зросла за останні 30 років: поширеність зросла вдвічі серед 6-11-річних та навіть потроїлась серед 12-17-річних. Близько 15 відсотків дітей та підлітків у Німеччині настільки важкі, що їх вага перевищує 97-й процентиль. У дорослих це відповідає індексу маси тіла (ІМТ) 30. Вони страждають від дискримінації з боку однокласників та суспільства, а також повинні очікувати серйозних вторинних захворювань, таких як гіпертонія або жирова хвороба печінки. Дослідження в Берлінській Шарі на понад 1000 дітей та підлітків показують, що 38 відсотків постраждалих мають порушення толерантності до глюкози і майже 6 відсотків страждають на діабет 2 типу.

Дослідження на щурах показують, наскільки сильний вплив навколишнього середовища на масу тіла. Їх можна навчити їсти приблизно на 20 відсотків більше, ніж це було б потрібно для їх щоденного споживання енергії. Якщо звучить певний тон, тварини автоматично починають їсти, якщо їх попередньо до цього обумовили. Також можлива стимуляція зображеннями та запахами. Також люди знайомі з так званим десертним ефектом: чим більше страв має їжа, тим більше людина може з’їсти. Щось солодке в кінці все одно потрапляє в шлунок. Ця стратегія мала сенс для виживання в попередні століття. Це забезпечило якнайширший спектр поживних речовин, мінералів та вітамінів. Сьогодні холодильники повні, а двері пекарень або станцій швидкого харчування скрізь відчинені. У сучасному індустріальному суспільстві не проблема забезпечити цілодобову висококалорійну їжу та напої.

Поки товсті люди товстіють, близько 85 відсотків усіх дітей та молоді залишаються нормальної ваги за однакових умов життя. Чому це так, наразі досліджують у всьому світі. Важливі висновки про масу тіла та механізми контролю були зібрані на семінарі, проведеному Інститутом харчування компанії Danone у співпраці з ETH Цюріх.

Гени відіграють певну роль

З досліджень близнюків відомо, що до 70 відсотків маси тіла визначається генами. ІМТ набагато краще співвідноситься з однояйцевими близнюками, ніж з двояйцевими близнюками або братами та сестрами. У більшості людей з ожирінням кілька людей відповідають за ожиріння (полігенне походження). У випадку з кількома дітьми, які дуже рано товстіють, зараз встановлено, що надмірна вага пов'язана з окремими генами. У них виявлені мутації в генах, які беруть участь у шляху лептин-меланокортин. Але це не пояснює, чому маса тіла лише так швидко зростала для багатьох людей за останні 30 років. За той короткий час гени не могли змінитися настільки різко. Тому передбачається, що нормальні варіації генів у популяції є сприятливими факторами для ожиріння.

"Порушення регуляції апетиту може зіграти важливу роль у розвитку ожиріння", - сказав професор д-р. Анетт Грютерс-Кісліх з "Шарі" у Берліні на майстерні в Цюріху. У дослідженнях асоціацій, що мали широкий геном, шляхом порівняння людей із нормальною вагою та надмірною вагою до цього часу було виявлено два місця розташування генів, які впливають на вагу: FTO та ген FTM. Обидва тісно пов’язані з регуляцією апетиту. Як показують дослідження на мишах, вони регулюються в гіпоталамусі за допомогою голоду та прийому всередину.

Досвід роботи в «Шаріте» також показує, що у багатьох дітей з надмірною вагою, які страждають ожирінням у ранньому віці, виникають проблеми, подібні до тих, що виникають при дитячих захворюваннях, таких як синдром Прадера-Віллі: а саме необмежене почуття голоду. Скільки б людей не їли, вони ніколи не будуть ситими. Діти та підлітки, у яких порушений шлях лептину-меланокортину, страждають від такої ж неправильної регуляції апетиту.

Жирові клітини організму виробляють гормон лептин і виділяють його в кров. Це сигналізує гіпоталамусу, наскільки великі запаси енергії в жирових запасах. Рівень лептину в крові підвищується і падає пропорційно жировій масі. При високій концентрації лептину нейромедіатори уповільнюють почуття голоду. Споживання їжі зменшується, тому запаси енергії зменшуються, а жирові клітини виділяють менше лептину. Лептин діє як регулюючий апетит гормон, особливо в дугоподібному ядрі, а також у паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса. Якщо ця область мозку буде знищена, наприклад, пухлиною, постраждала людина буде постійно відчувати голод, і це призведе до ожиріння. Цикл керування розірваний.

Роль лептину роками доведена спеціально виведеними нокаутованими мишами. Якщо лептину не вистачає через генетичний дефект, у тварин розвивається надмірна ненажерливість (гіперфагія). Однак, як тільки вони отримують регулярні дози лептину, вони знову стають стрункими і можуть краще рухатися. Люди з надмірною вагою, які мають дефіцит лептину внаслідок повної делеції або мутації гена лептину, зараз успішно лікуються лептином.

Рецептор лептину, білок-попередник проопіомеланокортин (POMC), що експресується в гіпоталамусі, та рецептор меланокортину-4 (рецептор MC4) відіграють не менш важливу роль у шляху лептину-меланокортину. Завданням цього рецептора є передача сигналів про припинення прийому їжі та збільшення швидкості метаболізму від гіпоталамуса до вищих мозкових центрів. Він активується меланоцитостимулюючими гормонами альфа та бета. У 2007 році було показано, що обидва нейропептиди утворюються з РОМС і зв'язуються з рецептором MC4.

У Шаріте доглядають за дітьми з вродженим дефіцитом POMC. Спочатку їх помітили вроджений дефіцит АКТГ (кортикотропіну), пов’язана з цим недостатність надниркових залоз та їх руде волосся. Діти, які спочатку лікувались від дефіциту кортизолу, жирували протягом усього життя. Одна постраждала дівчина важила 117 кілограмів у віці одинадцяти років і страждала на діабет 2 типу. Її батьки говорили, що їхня дитина завжди була голодна. Навіть на дитячому дні народження жодна гра не відволікає страждаючих від їжі.

Проте поки що немає терапії дефіциту РОМС. Хоча нокаутовані миші POMC худнуть, коли їм регулярно вводять меланоцитостимулюючий гормон (МСГ), спроби суперечливі. МСГ не може пройти гематоенцефалічний бар’єр без зайвих слів. Аналоги гормону, які не мають проблем з гематоенцефалічним бар’єром, такі як МТ2, мають значні побічні ефекти. Як показують експерименти лікарів, МТ2 підвищує сексуальну поведінку та призводить до постійної ерекції у чоловіків.

До 5 відсотків усіх дітей та підлітків, що страждають ожирінням, страждають розладами лептин-меланокортинового шляху. Оскільки вони ніколи не насичуються, звичайні дієти для схуднення для них не є варіантом. Спроба лікування дітей з дефектними рецепторами лептину показала, що постраждалі можуть схуднути за короткий термін, але в довгостроковій перспективі мають тенденцію до досягнення протилежного. Через їх постійну жадібність до їжі, пацієнти отримували споживання енергії 800 ккал щодня в баракоподібних умовах протягом майже року. У них не було шансів отримати додаткову їжу. Однак після терапії вага її тіла в нормальних умовах життя значно зросла. Оскільки він був товщі, ніж раніше, один з учасників дослідження навіть покінчив життя самогубством. Але не всі люди, які мають мутацію рецептора MC4, наприклад, страждають ожирінням. Що не дозволяє постраждалим захворіти, досі залишається загадкою. Передбачається, що беруть участь модифікуючі гени, які прикривають дефект.

Грютес-Кісліх переконана, що серед 15 відсотків дітей, що страждають ожирінням, є більше тих, хто має раніше невідомий генетичний дефект, який порушує їх регуляцію апетиту. "Багато з них їдять постійно і майже не мають перерв для їжі", - повідомляє медичний директор Центру жіночої, дитячої та підліткової молоді "Шаріте". Перш ніж механізми ожиріння остаточно не з'ясовані, тому слід бути обережним із звинуваченням та припущенням про відсутність волі до схуднення, оскільки це може бути так само, як у пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі та пацієнтів із порушеним лептин-меланокортиновим шляхом виявляються поганими упередженнями.