Порушення β-окислення жирних кислот у мітохондріях - Рідкісні та загальні захворювання
Жан Бастин * та Фатіма Джуаді
Дослідницький центр Кордельє, Інсерм U1138, Університет Сорбони, USPC, Паризький університет Декарта, Паризький університет Дідро, 15 rue de l'Ecole de Médecine, 75006 Париж, Франція
Певні аномалії мітохондріального β-окислення жирних кислот (β-OAG) відіграють важливу роль у патогенезі ряду загальних захворювань (діабет, ожиріння, хвороби серця). Генетичний дефіцит β-ОАГ також лежить в основі низки рідкісних захворювань із різними фенотипами, починаючи від фатальних серцево-печінкових порушень у немовлят і закінчуючи міопатіями у дорослих. Ці різні патології виявляють ключову роль β-OAG у кількох органах з високими потребами в АТФ (серце, м’язи, печінка, нирки). Останні дані свідчать про те, що β-OAG також бере участь у інших складних функціях (зміни хроматину, контроль активності стовбурових клітин, доля ракових клітин).
Дисфункції β-окислення жирових кислот мітохондрій (ß-FAO) у різних тканинах є ознакою багатьох загальних розладів, і, як визнано, вони відіграють важливу роль у патогенезі діабету, ожиріння та серцевих захворювань. Більше того, вроджені дефекти ß-FAO утворюють велику родину рідкісних захворювань зі змінними фенотипами, починаючи від летальної поліорганної недостатності у новонародженого і закінчуючи ізольованою міопатією у дорослих. Ці патології підкреслюють вирішальну роль ß-FAO у багатьох тканинах з високим енергоспоживанням (серце, м’язи, печінка, нирки). Крім того, і несподівано, зовсім нещодавні дані показали можливу участь ß-FAO у інструктажі складних не пов'язаних з енергією функцій, таких як модифікація хроматину, контроль активності нервових стовбурових клітин або виживання та доля ракових клітин. Тому фармакологічне націлювання ß-FAO на малі молекули може відкрити нові шляхи для лікування різних рідкісних або загальних захворювань.
Стаття, опублікована на умовах, визначених ліцензією Creative Commons Attribution CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), яка дозволяє без обмежень використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, який за умови правильного цитування з оригінальної публікації.
Ферментативні ступені спіралі Лінена.
Окрім класичних механізмів виробництва енергії, останні дані, зібрані в різних моделях, свідчать про участь β-OAG у функціях, які вже давно не підозрюються. Таким чином, Β-OAG може брати участь в епігенетичних модифікаціях хроматину [11], у диференціюванні стовбурових клітин нейронів [12, 13] або визначати долю ракових клітин [14]. Таким чином, цей метаболічний шлях бере участь у різноманітних типах клітин, у функціях, необхідних для експресії геному або росту та диференціації клітин. Ці функції, що включають сигнальні шляхи та обмін інформацією, природа яких залишається гіпотетичною, ілюструють високий рівень інтеграції активності енергетичного метаболізму мітохондрій у безлічі аспектів клітинного гомеостазу в нормальних або патологічних умовах.
Спадковий дефіцит мітохондріального β-окислення
Аномалії β-окислення мітохондрій та серця
Аномалії β-окислення мітохондрій та м’язів
Аномалії β-окислення мітохондрій та печінки
Аномалії β-окислення мітохондрій та мозку
Зміни окисного метаболізму мітохондрій можуть брати участь у патогенезі певних психічних розладів у людей [47]. Щодо β-OAG, повідомляється про затримки розвитку та поведінкові розлади, пов’язані з аутизмом, при генетичних дефіцитах у VLCAD або LCHAD [43]. Метаболічні дослідження, проведені на кількох когортах осіб із розладами аутистичного спектру, також виявили субпопуляцію пацієнтів з аномально високим рівнем ацилкарнітинів у плазмі, що може відображати частковий дефіцит β-OAG та/або дихального ланцюга у цих пацієнтів [43]. Необхідно буде підтвердити існування мітохондріальних дисфункцій та точний характер цих дисфункцій дослідженнями ex vivo, на клітинах, виділених від пацієнтів, або у природніх умовах.
Висновок
Ступінь вираженості клінічних проявів певних генетичних дефіцитів β-OAG підкреслює критичну роль цього метаболічного шляху в загальній енергетиці організму та у функціонуванні багатьох органів. Існує колекція рідкісних та поширених хронічних захворювань, які мають спільний помірний дефіцит активності β-OAG. Вивчення цих патологій проливає світло на численні ролі цього метаболічного шляху та наслідки його дисфункцій з точки зору енергії, а також з точки зору багатьох інших аспектів клітинного функціонування. Таким чином, O-OAG сьогодні вважається потенційною терапевтичною мішенню для лікування різних захворювань (цукровий діабет, ожиріння, хвороби серця). У той же час, останні дані, що свідчать про цілком нові функції β-OAG, в ацетилюванні гістонів, лінії нейрональних стовбурових клітин або долі ракових клітин, відкривають надзвичайно захоплюючі та інноваційні галузі досліджень на найближчі роки.
Посилання, що цікавлять
Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.
Тимчасовий функціональний комплекс, утворений з ферментів метаболічного шляху.