Правильна дієта - це врешті-решт рішення всіх терапевтичних проблем PDF Безкоштовно

Від фармакокінетичної основи до індивідуальної реакції на терапію: чіткі концепції успіху лікування. Чи правильна дієта - це рішення, врешті-решт, вирішення всіх терапевтичних проблем? Професор доктор W.E. Фармакологічний інститут Мюллера для біологічних вчених Біоцентр Університету Й. В. Гете 60438, Франкфурт-на-Майні

10 сторінок у «Ланцеті» (фактор впливу) Проста дієта з виведення (вода, рис, цукор, м’ясо) (наскільки це можливо без алергенних білків, таких як молоко, крупи тощо) демонструє вражаючі покращення протягом декількох тижнів. про ризики елімінаційної дієти.

Від фармакокінетичної основи до індивідуальної реакції на терапію: Чіткі концепції успіху лікування 1. Відповідна нейробіологія 2. Чітка фармакологічна мета 3. Різна фармакокінетика Проф. W.E. Фармакологічний інститут Мюллера для біологічних вчених Біоцентр Університету Й. В. Гете 60438, Франкфурт-на-Майні

Кожен з окремих генів-кандидатів на СДУГ пояснює лише незначну частину дисперсії Faraone et al., J Clin Psychiatry 67, Suppl. 8 (2006)

Представлення DAT на людях із використанням сучасної візуалізації (ПЕТ, позитронно-емісійна томографія або SPET, однофотонна емісійна томографія) 1. Непряме: вивільнення дофаміну, напр. метилфенідат призводить до зменшення зв'язування [11 C] раклоприду з рецепторами дофаміну D 2. 2. пряме: зв'язування [11 C] -метилфенідата (123 J-Altropan)

Непряме вимірювання DAT шляхом зменшення зайнятості D 2 згідно з метилфенідатом Volkow et al., J Neurosci (2001)

Збільшення щільності DAT в смугастому тілі при СДУГ зменшується із збільшенням віку Потенціал зв'язування транспортера дофаміну (DAT) (отриманий з 11 C Altropan) залежно від віку пацієнта з ADHD Spencer et al., Biol Psychiatry (2005)

Висновки щодо зміни щільності транспортування дофаміну в мозку хворих на СДУГ є різними, і в даний час тенденція не змінюється. Volkow et al., Neuroimage 34 (3) 1182 (2007)

Не DAT, а D2/D3 рецептори? Волков, штат Нью-Джерсі 302 (10) (2009)

Дофамін і норадреналін регулюють префронтальну увагу та імпульсивність Arnsten, J Pediatr (2009)

Префронтальна кора при увазі фільтрує пшеницю з соломи. Арнстен, J Педіатр (2009)

Інтегративна модель взаємозв'язку між генами та симптомами у СДУГ Триппа та Вікерса, Нейрофармакологія 2009

Хімічне та фармакологічне генеалогічне дерево метилфенідату (MPH) HO CH 3 CH 3 N H HO тирамін NH 2 ефедрин O OCH 3 NH 2 амфетамін (AMP) HN метилфенідат (MPH)

Інгібування нейронального допаміну (DAT) або норадреналіну (NET) і везикулярного (VMAT) аміна транспортером амфетаміном, метилфенідатом та атомоксетином NET DAT VMAT амфетаміном +++ ++ ++ метилфенідатом ++ +++ - атомоксетином +++ - -

Мішені атомоксетину, ребоксетину, дезіпраміну (SNRI) та гуанфацину α 2 (соматодендритний авторецептор) Пресинаптичний норадренергічний нейрон Везикула α 2 -авторецептор β α 1 α 2 (α 2A) SNRI guanfacine постсинаптичний норадренергічний нейрон НС PLC HCL PLC HCC PLC HCL PLC NA) Аденилатциклаза фосфоліпаза С, активовані гіперполяризацією канали, які можуть регулюватися циклічними нуклеотидами

Пероральне введення 60 мг метилфенідату зменшує доступність DAT. Заходи щодо наявності рецепторів дофаміну D2 (DA D2) (B max/K d) у стриатумі після плацебо та після перорального введення. Зниження B max/K d у стриатумі з пероральним МП відображає збільшення позаклітинного DA. МП, метилфенідат гідрохлорид; DA, дофамін. Volkow et al., Biol Psychiatry (2005)

Лікування метилфенідатом зменшує підвищену щільність DAT Краузе, К.Х. та ін. Транспортер дофаміну та нейровізуалізація при розладі гіперактивності з дефіцитом уваги. Neurosci Biobehav Rev 27: 605-613 (2003) Vlies, J.S. та ін. Метилфенідат знижує регуляцію системи рецепторів і транспортерів допаміну у дітей з гіперкінетичним розладом із дефіцитом уваги (СДУГ) Нейропедіатрія 34: 77-80 (2003) печера: не можна повністю виключати прямий вплив все ще наявного метилфенідата (зв'язування) на доступність DAT. та ін., (2002)

Пресинаптичний нейрон DOPAC деградація в глії до HVS DOPAC Mito MAO Vesicle Tyr TH DOPA DDC Тирозин H + DA NA DA 5-HT H + activ. інгібувати. Вивільнення DA DA - рецептор DA D 2 Амфетаміни інгібують везикулярний транспортер Амфетаміни інгібують DAT та NET транспортер дофаміну, деградація DA в глії до HVS (через COMT) GD 1 -, D 5 рецептори AC G i D 2 -, D 3, D 4 рецептори K + канали постсинаптичного нейрона

Атомоксетин у порівнянні з дезипраміном Блокатори +++

Гуанфацин в агоністі СДУГ Альфа2, подібний до антигіпертензивного препарату клонідину (Естулік) Відносна селективність до постсинаптичних рецепторів альфа2А в ЦНС, менше зниження артеріального тиску та седація Постсинаптичні рецептори альфа2А в префронтальній корі опосередковують ефекти норадреналіну на пізнання та увагу

Метилфенідат, атомоксетин, гуанфацин, подібні терапевтичні ефекти при СДУГ, але різні мішені. NET бере на себе завдання DAT в префронтальній корі.

Вплив атомоксетину на концентрацію позаклітинного норадреналіну (NE) та дофаміну (DA) у префронтальній корі щура Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

Вплив атомоксетину та метилфенідата на концентрацію позаклітинного дофаміну в різних регіонах мозку щурів Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

Лімбічна система Thalamus Neostriatum Hypothalamus Nucleus infundibularis Area tegmentalis ventralis Substantia nigra Locus coeruleus Гіпофіз Mesencephalon Nucleus raphes Мозочок Норадренергічне тіло клітин Серотонінергічне тіло клітин Дофамінергічне тіло клітин Pons Medulinerla oblongata Спільний мозок регулює трансрегіональний спинний мозок

Три системи функціонально взаємопов'язані 5-HT2A для нейронів NE 5-HT2C для нейронів DA

Специфічність або розмитість амінотранспортера норадреналіновий транспортер (NET) дофамін> норадреналін> адреналін допамін транспортер (DAT) дофамін >> норадреналін> адреналін

Від фармакокінетичної основи до індивідуальної реакції на терапію: Чіткі концепції успіху лікування 1. Відповідна нейробіологія 2. Чітка фармакологічна мета 3. Різна фармакокінетика Проф. W.E. Фармакологічний інститут для біологів Мюллера Біоцентр Університету Й. В. Гете 60438, Франкфурт-на-Майні

Метаболізм Фармакокінетика МПД Активна речовина - суміш 2-х енантіомерів (d- + l-трео) Терапевтичний ефект заснований на d-метилфенідаті Повна абсорбція метилфенідату після перорального прийому Усунення гідролізом естеразами Між індивідуальна мінливість метаболізму першого проходження через біодоступність між 11 53% Швидке виведення (t1/2 приблизно 2 години), завдяки короткій тривалості дії

Відносно невелика міжіндивідуальна дисперсія в пармакокінетиці метилфенідату (за даними Markowitz et al. 2000) AUC, термін напіввиведення в кінцевій фазі, час до максимальної концентрації (tmax) та максимальна концентрація (Cmax) для метилфенідата для шести здорових осіб, яким вводили одну пероральну дозу MPH, через 30 хв через 0,6 г/кг ETOH протягом 15 хв. AUC Очевидний період напіввиведення t max C max нг/мл/год/год нг/мл NO 33 2,9 1,0 8,4 JB 46 3,9 3,0 10,0 RH 49 5,3 3,0 13,5 JW 37 2,2 1,0 12,4 кредити 68 2,1 1,0 27,3 LB 57 5,1 4,0 15,9 Середнє 48 3,6 2,2 14,6 SD 12 1,4 1,3 6,8

Рівень метилфенідату в плазмі у дітей із СДУГ 3 рази на добу 10 мг (швидке вивільнення) або 1 раз на добу 36 мг (повільне вивільнення, Oros -Technologie, Concerta) Volkow et al., Am J Psychiatry (2003) 160: 1909- 1918 рік

Комерційні препарати з уповільненим вивільненням метилфенідату Сила дози Галеніки IR/ER Діюча речовина: Метилфенідат Concerta 18, 36, 54 мг 22/78 OROS Медікінет ретард 10, 20 мг 50/50 мікропелет (рН) Еквасим 10, 20, 30 мг 30/70 мікропелет Риталін LA 20, 30, 40 мг 50/50 мікропелет згідно з Trenk, 2006

Безпроблемна фармакокінетика атомоксетину (Strattera), але терапевтична ефективність займає тижні (подібно до гуанфацину), поглинання 100% біодоступність 94-63% t макс. Період напіввиведення метаболізм 1-2 год 5 год (20 год - повільний метаболізм) цитохром P450 2D6 (печера: Інгібітори 2D6, такі як пароксетин

Порівняно невеликий діапазон терапевтичного рівня метилфенідату Swanson and Volkow, 2003

Spencer et al. 2006 Чітка взаємозв'язок між рівнем метилфенідату в плазмі крові та зайнятістю DAT Сирі дані Зайнятість транспортера дофаміну (%) Негайне вивільнення (макс. 14,1 ± 3,7) Осмотичне вивільнення (макс. 17,7 ± 4,7) Вплив атомоксетину на норадреналіновий транспортер ( NET) буде приблизно тут. Кореляція зайнятості рецептора транспортера дофаміну та концентрації d-метилфенідата плазми у здорових суб'єктів після отримання одноразової дози негайного вивільнення (N = 6) або осмотичного вивільнення (N = 6) концентрації d-метилфенідата плазми (нг/мл)