Професор доктор М. Кемен. Місце роботи: Євангелічна лікарня Герне. Хірургічна клініка
Рурський університет, Бохум М. Кемен Місце роботи: Хірургічна клініка Євангельської лікарні Герне Вплив на імунний статус через до- та післяопераційний ентеральний прийом дієти, доповненої аргініном, РНК-нуклеотидами та омега-3 жирними кислотами, у пацієнтів з великою епігастральною хірургією Інавгураційна дисертація на здобуття докторської ступеня Медицина вищого медичного факультету Рурського університету в Бохумі, представлена Хайнцем фон Герсумом з Бохума 2006 р
Декан: проф. мед. Г. Мур Доповідач: проф. Д-р мед. М. Кемен Спікер: PD Dr. мед. День усного іспиту Марка Віка: 08.08.2007
Зміст i Список скорочень. iv 1 Вступ. 1 1.1 Дієта та імунітет. 2 1.1.1 Дієта хірургічного пацієнта. 3 1.1.1.1 Форми ентеральної дієти. 4 1.1.2 Імуноживлення. 5 1.1.2.1 Аргінін. 5 1.1.2.2 Омега-3 жирні кислоти. 6 1.1.2.3 Піримідинові та пуринові нуклеотиди. 10 1.2 Імунна система. 11 1.2.1 Природний опір. 11 1.2.2 Гуморальний захист. 11 1.2.2.1 Імуноглобуліни. 11 1.2.2.2 Система комплементу. 12 1.2.3 Клітинна оборона. 13 1.2.3.1 Фагоцитоз. 13 1.2.3.2 Т-лімфоцити. 14 1.2.3.3 В-клітини/плазматичні клітини. 15 1.2.3.4 Мононуклеарні фагоцити. 15 1.2.3.5 NK-клітини. 16 1.3 Система медіаторів. 16 1.3.1 Ейкозаноїдні ліпідні медіатори. 16 1.3.1.1 Метаболізм арахідонової кислоти. 17 1.3.1.2 Метаболізм жирних кислот n-3. 19 1.3.2 Цитокіни. 22 1.3.2.1 Інтерлейкін 1. 22 1.3.2.2 Фактор некрозу пухлини альфа. 23 1.3.2.3 Інтерферонова гамма. 23 2 Питання. 25 3 Клінічне дослідження. 26-й
Зміст ii 3.1 Пацієнти та методи. 26 3.1.1 Дизайн дослідження. 26 3.1.2 Операції. 27 3.1.3 Процедура знеболення. 28 3.1.4 Інтенсивна терапія. 28 3.1.5 Харчова терапія. 28 3.1.5.1 Вивчення дієт. 30 3.1.6 Клінічно орієнтовані параметри вимірювання. 33 3.1.7 Визначення субпопуляцій лімфоцитів. 34 3.1.8 Дослідження цитокінів. 35 3.1.9 Статистичні методи. 36 4 результати. 38 4.1 Порівняння між групами плацебо та verum. 38 4.1.1 Характеристика пацієнта. 38 4.1.2 Сумісність ентерального харчування. 38 4.1.3 Діагностика та операції. 38 4.1.4 Післяопераційний клінічний перебіг. 40 4.1.5 Клінічні ускладнення. 40 4.1.6 Субпопуляції лімфоцитів. 42 4.1.7 Цитокіни. 45 4.1.8 Імуноглобуліни. 48 4.1.9 Кінцеві клінічні параметри. 49 5 Обговорення. 50 5.1 Імунна модуляція за допомогою харчування. 50 5.2 Клінічне значення. 52 5.3 Поняття періопераційного імунохімічного харчування. 54 6 Резюме. 56 7 Бібліографія. 58 8 Подяки. 83
Зміст iii 9 Резюме. 84
Список абревіатур iv Список абревіатур CD CDD CRP DHA ДНК ІФА EPA FITC FNKJ FS GMCSF HETE HPETE HLA ICU IFN Ig IL KDa MHC MOV NDD NK PE PEG PG PHA PMN POD РНК Кластер диференціації Хімічно визначена дієта C-реактивний білок імуногенна кислота ейкозапентаєнова кислота флуоресцеінізотіоціанатом Feinnadelkatheterjejunostomie жирних гранулоцитів макрофагів колонієстимулюючий фактор hydroxyeicosatetraenoic Hydroxyperoxytetraensäure людський лейкоцитарний антиген відділення інтенсивної терапії інтерфероном імуноглобуліну інтерлейкін килодальтон основний комплекс гістосумісності недостатність поліорганної поживних речовин раціону певні природні кілери фікоеритрин чрескожной ендоскопічної гастростомія простагландину фитогемагглютинин полиморфно нейтрофіли пероксидазой рибонуклеїнової кислоти
Список скорочень v SIRS TEN TNF TPN TX Синдром системної запальної реакції Загальне ентеральне харчування Фактор некрозу пухлини Загальне парентеральне харчування Тромбоксан
Введення 6 імуногенної лімфобластоми, але з менш імуногенною лімфобластомою це навіть призвело до швидшого зростання [11,165]. Сайто та ін. змогли зменшити смертність після опіків в експериментах на тваринах завдяки збагаченій аргініном їжі [170]. В цілому роль аргініну як імуномодулюючої речовини є загальновизнаною [60,130]. 1.1.2.2 Омега-3 жирні кислоти Омега-3 жирна кислота, як і омега-6 жирна кислота, є однією з поліненасичених жирних кислот. Оскільки вони не можуть бути синтезовані людиною чи будь-яким іншим ссавцем, вони є важливими, і адекватне екзогенне вживання їжі є життєво важливим.
Вступ 7 Таблиця 1.1: Формула та наявність основних жирних кислот С-атоми: Поява подвійного зв’язку жирних кислот Природа Тіло Омега-3 жирна кислота Рослинні олії Ліноленова кислота 18: 3 (свинцева олія, соєва олія) Фосфоліпіди клітинної мембрани та ейкозапентаенова кислота (наприклад, Вальтран) Риб’ячий жир 20: 5 ліпопротеїдів, попередників ейкозаноїдів докозагексаєнової кислоти 22: 6 риб'ячого жиру в нервовій тканині лінолевої кислоти 18: 2 рослинні олії омега-6 жирної кислоти арахідонова кислота 20: 4 тваринні жири фосфоліпіди клітинної мембрани, попередники ейкозаноїдів Однією з їх властивостей є те, що він є незамінним двостороннім компонентом і, будучи структурним компонентом клітинної мембрани, виконує багато функцій клітини [134,190,194]. Ці функції включають вплив на експресію антигенів та рецепторів, каталітичні функції [20,63,133,167, 185], адгезію клітин [31,199] та метаболізм трансмембранного сигналу [202] з впливом на функцію імунокомпетентних клітин [6,17,128,195] та їх Клітини-мішені [103,113,137,138,126,203]. Вони єдині у своєму класі речовин, які метаболізуються в ліпідні медіатори. Так само, ліноленова кислота, яка знаходиться в
Ініціація 18 етапу дегідратації з 5-HPETE перетворюється на LTB 4 [67,88]. Це відбувається переважно в гранулоцитах завдяки специфічному ферментному складу. Після стимуляції альвеолярних епітеліальних клітин вони вивільняють арахідонову кислоту, яка перетворюється в LTB 4 альвеолярними макрофагами [41,83]. Основні ефекти LTB 4 включають хемотаксис та стимулювання гранулоцитарної адгезії та діапедезу [171]. Тучні клітини в основному продукують цистеїніл-еукотрієни [205]. Їх біологічна активність переважно спазмогенна і раніше призвела до спільного терміну повільно реагуюча речовина анафілаксії [45,57,70,97,168]. Існує консенсус, що лейкотрієни відіграють центральну роль у перебігу судинних та запальних процесів. Екзогенні омега-6 жирні кислоти Ендогенні фосфоліпіди Арахідонова кислота 5-HPETE 5-HETE LTA 4 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 Рисунок 1.1. Метаболізм арахідонової кислоти через ліпоксигеназний шлях
Вступ 19 1.3.1.2 Метаболізм жирних кислот n-3. Аналогом арахідонової кислоти омега-3 є ейкозапентаенова кислота. Це метаболізується конкурентно через шляхи циклооксигенази та ліпоксигенази. Порівняно з арахідоновою кислотою, вона є навіть кращим субстратом для ліпоксигенази [118, 157]. а) Продукти циклооксигенази ейкозапентаенової кислоти Продукти циклооксигенази ейкозапентаенової кислоти мають інший профіль активності, ніж продукти циклооксигенази арахідонової кислоти [64,149,202]. Тромбоксан A 3 є, наприклад, значно менший проагрегаційний та судинозвужувальний ефект, ніж тромбоксан А 2. b) Продукти ліпоксигенази ейкозапентаенової кислоти Незважаючи на додатковий подвійний зв’язок, ейкозапентаенова кислота може метаболізуватися до лейкотрієнів 5-ї серії шляхом ліпоксигеназного шляху, порівняно з арахідоновою кислотою. Деякі з них мають антагоністичний вплив на лейкотрієни 4-ї серії [66]. Біологічна активність щодо запальної, тромбогенної та судинозвужувальної дії на 90% нижча, ніж у продукту арахідонової кислоти [55,119]. Однак LTB 5 конкурує з LTB 4 за зв'язування з рецепторами поліморфно-ядерних гранулоцитів [110].
Вступ 20 Екзогенні омега-3 жирні кислоти Ендогенні фосфоліпіди Ейкозапентаенова кислота 5-HPETE 5-HEPE LTA 5 спонтанне LTB 5 6-trans-LTB 5 LTC 5 OH-LTB 5 6-trans-epi-LTB 5 LTD 5 COOH-LTB 5 5,6- DiHEPE LTE 5 Рисунок 1.2. Метаболізм ейкозапентаенової кислоти через ліпоксигеназний шлях
Вступ 21 Таблиця 1.3.: Огляд ефектів найважливіших ліпідних медіаторів Циклооксигеназа продуктів арахідонової кислоти Ліпоксигеназа продуктів арахідонової кислоти Ліпоксигеназа продуктів ейкозапентаенової кислоти Ліпідів медіаторів Тромбоксан A 2 Простагландин D 2 Простагландин E 2 Простагланкоген Енергія Внутрішньотриєтриєва Внутрішньотрієчна Етрієн-Етрієнтриєнтраєнтієн-Етрієнтриєнтраєнтриєнтраєнтриєнтриєтрин ВІІ 5-Ефектрієнтриєнтраєнтриєнтриєтрин-Етрієнтриєнтриєктин Ен-Вентиетриєнтріен-Ентроген-Ентроген Ен-Ветротриєктин Ен-Ветротриєктин Ен-В-Е-В-В-Е-В-Е-Етрі-Ентротентрієн. Вазодилатаційна гіпералгезія лихоманка активація ПМН вазодилатація гіпералгезія ПМН інгібування тромбоцитів ПМН активація хемотаксис ПМН активація хемотаксис лейкоцити приєднання вазоконстрикція гладка мускулатура скорочення клітин бронхоспазм ПМН активація хемотаксис звуження судин
Вступ 24 види-гомологічні хазяїни блокують синтез майже всіх типів вірусів [85]. Інтерферон-гамма - це глікопротеїн з молекулярною масою приблизно 20-25 кда, що складається з 46 амінокислот, і виробляється майже виключно активованими Т-лімфоцитами [70,148]. Він надає активуючий ефект на антиген-неспецифічні ефекторні клітини імунної системи та викликає підвищену експресію комплексів MHC класів 1 та 2 [100,148,174]. Хоча в даний час інтерферон застосовується терапевтично, через його неселективний ефект тривала терапія високими дозами може призвести до значних побічних ефектів, таких як лихоманка та пошкодження кровотворення, а також ураження нирок та печінки [85, 159, 160].
Дослідницьке питання 25 2 Дослідницьке запитання Для ілюстрації травматичної імунної депресії пацієнта доступні вимірювання цитокінів та інших передавачів імунної системи, а також вимірювання типу та кількості клітин імунної системи. Це дає можливість переглянути методи лікування в клінічних дослідженнях і, якщо потрібно, застосувати їх у повсякденній клінічній практиці. Імуноживлення є важливою складовою, особливо в області серйозних операцій на верхній частині живота, що сприяє покращенню загального медичного лікування. Метою цього дослідження було показати, як на ці параметри може впливати періопераційне введення імунологічного харчування у порівнянні зі стандартною ентеральною дієтою. Докладні запитання: 1. Який вплив має досліджувана дієта на клітинний імунний захист після операційної травми? 2. Як поводяться параметри імуноглобуліни, IFN-гамма, TNF та IL-1 після великої епігастральної операції під впливом імунологічного харчування? 3. Чи здатне післяопераційне імуноживлення покращити післяопераційний перебіг?