Прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз (PFIC); UKD
PFIC-1 до -3 є важкими холестатичними захворюваннями печінки, які мають аутосомно-рецесивне успадкування і часто призводять до прогресуючого цирозу печінки в ранньому дитинстві. PFIC-1 - -3 представляють четверту за частотою причину неонатального холестазу в німецьких клініках (приблизно 10% випадків).
PFIC-1: (Синонім: хвороба Байлера). Причиною є мутації в сімейний внутрішньопечінковий холестаз, пов’язаний з білком 1 типу (FIC1; ATP8B1), який як амінофосфоліпід-фліппаза є важливим для асиметрії мембрани канальцевої мембрани. FIC1 транспортує фосфатидилсерин із зовнішнього у внутрішній шар мембрани і, таким чином, діє як доповнення до MDR3.
PFIC-2: Причиною є мутації насос для експорту жовчної солі (BSEP; ABCB11), який транспортує солі жовчі в жовч. Зараз відомо понад 80 мутацій, які призводять до PFIC-2. Більшість мутацій BSEP, що викликають PFIC-2, пов'язані з відсутністю BSEP на каналулярній мембрані, тому імунозабарвлення специфічними для BSEP антитілами може бути використано діагностично для первинної диференціації між PFIC-1 та PFIC-2 пов’язана більш складна послідовність.
PFIC-2 є фактором ризику розвитку HCC; 10 дітей молодше 5 років з PFIC-2 та HCC були описані в одній серії.
PFIC-3: Причиною є мутації Білок стійкості до різних лікарських засобів 3 (MDR3; ABCB4), який діє як флоппаза і транспортує фосфоліпіди з внутрішнього у зовнішній шар подвійної мембрани ліпідів, де вони вивільняються з мембрани жовчними солями і потрапляють у жовч. Є деякі мутації, які показують нормальну локалізацію MDR3 у біопсіях печінки, незважаючи на розвиток PFIC-3. Мутації в MDR3 Гени можуть стати помітними лише у підлітковому або зрілому віці у вигляді цирозу печінки (Пізній початок PFIC-3).
При PFIC-1 до -3 спостерігається сильний свербіж, порушення в засвоєнні жирів і жиророзчинних вітамінів, а також процвітання. Клінічно PFIC-1 також характеризується появою позапечінкових симптомів (діарея, панкреатит, втрата слуху у внутрішньому вусі), що пояснюється появою FIC1 у позапечінкових тканинах.
Як правило, γGT у PFIC-1 та -2 не збільшується, незважаючи на кон’юговану гіпербілірубінемію (“холестаз із низьким γGT/PFIC”), оскільки в жовч виділяється менше жовчних солей, а отже епітелій жовчних проток не пошкоджується.
Оскільки секреція фосфоліпідів у жовч у PFIC-3 знижується, відносна концентрація вільних солей жовчі в жовчі збільшується, так що мембрана холангіоцитів пошкоджується, а γGT збільшується.
Прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз внаслідок мутацій білка 2 з щільним з'єднанням (TJP2) (PFIC-4)
Інша форма аутосомно-рецесивного спадкового холестазу з низьким γGT або PFIC з низьким γGT може бути спричинена мутаціями в молекулі адгезії клітинної клітини Білок щільного з'єднання 2 (TJP2) може спрацьовувати. TJP2 майже повсюдно експресується в організмі. У печінці білок розташований на клітинних контактах в мембрані каналу та між холангіоцитами. Хоча контакти клітинних клітин в інших органах, як видається, мало впливають на мутації TJP2, в області каналулярної мембрани та між холангіоцитами токсична дія жовчних солей призводить до розчинення цих контактів між клітинами та серйозних уражень печінки. Клаудін 1 (CLDN1) зв'язується з TJP2 в зоні клітинних контактів і не може бути виявлений у печінці пацієнтів з TJP2-PFIC за допомогою імуногістохімії, яку можна використовувати діагностично на додаток до секвенування TJP2.