Проти; глік; крихта на л; кишково-мозковий нервовий вісь

Філіпе Де Ваддер 1 і Жиль Мітьє 1 *

Оскільки Клод Бернар показав, що ураження дна четвертого шлуночка дуже швидко індукує діабет у кроликів, ми знаємо про здатність мозку регулювати рівень цукру в крові. Це було широко вивчено на моделях тварин. Наприклад, багато досліджень показали, що мозок має нейрони, що сприймають глюкозу, які реагують на зміни рівня цукру в крові [1]. Центральні сигнальні механізми дають можливість, зокрема, активувати клітинний механізм, подібний механізму β-панкреатичних клітин, зокрема залучаючи канали KATP [1]. Отже, мозок є ключовим елементом регулювання рівня цукру в крові. Таким чином, він особливо чутливий до енергетичного стану організму, зокрема завдяки надходженню глюкози.

Таким чином, в гіпоталамусі присутня активована AMP протеїнкіназа (AMPK), фермент, необхідний для енергетичного гомеостазу, який регулює периферичні енергетичні процеси (зокрема, окислення вуглеводних та ліпідних субстратів). Він активується, зокрема, у разі дефіциту глюкози [2].

Окрім виявлення глюкози та регулювання рівня цукру в крові, мозок вирішально бере участь у контролі надходження їжі та енергетичного балансу. Результати останнього десятиліття також призвели до думки, що це ті самі центральні процеси, які регулюють надходження глюкози в кров ззовні (через прийом їжі, модульоване почуттям голоду) та всередині організму (через ендогенні вироблення глюкози [ПЕГ], модульоване симпатичним балансом). Відкриття лептину, гормону, що виділяється жировою тканиною, який зменшує відчуття голоду, зв'язуючись з рецепторами в гіпоталамусі, є прекрасною ілюстрацією цього. Насправді лептин також здатний регулювати ендогенне вироблення глюкози за допомогою механізмів, залежних і незалежних від гіпоталамуса [3, 4]. Гіпоталамус і стовбур мозку, де з'єднуються спинний мозок і периферична нервова система (блукаючий нерв), є центральними для цих правил [5]. Цей огляд буде зосереджений, з одного боку, на центральних механізмах, що беруть участь у регуляції рівня цукру в крові, а з іншого боку, на сигналах кишечника, що беруть участь у цій модуляції.

Гіпоталамус і стовбур мозку є історично найбільш вивченими регіонами для контролю споживання їжі та енергетичного обміну в цілому. Ці два регіони містять окружні шлуночкові органи (серединна висхідність та площа постреми [AP]), які мають фенестровані капіляри та більшу проникність для циркулюючих метаболітів, ніж інші мозкові структури, які ізольовані від циркуляції бар’єром крові. Енцефалічні [6, 31]. Стовбур мозку, навпаки, є місцем інтеграції нервової інформації з периферичної нервової системи, включаючи смакові аферентні речовини (через язиково-глотковий нерв або черепно-мозковий нерв IX) та блукаючі аферентні (Малюнок 1). Він утворює інтегруючий центр інформації, який потім передається решті мозку та, особливо, гіпоталамусу. Гіпоталамус і стовбур мозку, вивчені насамперед для їх ролі в почутті голоду і ситості, також контролюють вуглеводний обмін.

Після інтеграції всіх цих сигналів гіпоталамус і стовбур мозку здатні тонко і швидко регулювати рівень цукру в крові, мобілізуючи симпатичну та парасимпатичну еферентну нервову систему, що несуться блукаючим і симпатичним нервами. Основний ефект відбувається в печінці та ендогенному виробленні глюкози. Симпатичний тонус підвищує рівень цукру в крові, активізуючи печінковий глікогеноліз, тоді як парасимпатичний тонус зупиняє вироблення печінкової глюкози, зокрема, стимулюючи зберігання глікогену [13]. Тому дерегуляція цих механізмів контролю, ймовірно, суттєво змінить гомеостаз вуглеводів та створить умови для попереднього діабету.

Симпатична іннервація живота забезпечується постгангліонарними нейроволокнами від Т5 (п’ятий грудний нерв) до L2 (другий поперековий нерв), які запозичують певні спланхнічні нерви та синапси, головним чином у чревній і верхній брижових гангліях [23]. Нейроволокна з цих вузлів зазвичай досягають своїх органів-мішеней разом з артеріями, які їх обслуговують. Таким чином, вони іннервують шлунок, кишечник (крім дистальної половини товстого кишечника), печінку, селезінку та нирки (рис. 2). Як і блукаючі нерви, спланхнічні нерви також передають сенсорні сигнали в нервовий центр.

Хоча поживні речовини здатні викликати, у період після їх всмоктування реакції, що впливають на споживання їжі та метаболізм після проходження через печінку, лише печінково-портальна область піддається всім сигналам з печінки. всі інші органи отримують цю інформацію принаймні частково у поживних речовинах у печінці, серці та легенях. Запас ліпідів у просвіті кишечника або глюкози у ворітній вені під час (у разі ліпідів) або незабаром після (у разі глюкози) перетравлення їжі активує нейрони, розташовані в стінці ворітної вени. для глюкози або для ширшої шлунково-кишкової нервової системи для ліпідів [16]. Це дозволяє мозку модулювати як апетит, так і потік глюкози, що виробляється печінкою (для нещодавнього огляду [17]). Вважається, що ці механізми відповідають, зокрема, за швидкий вплив на регуляцію цукру в крові, який спостерігається після шунтування шлунка у гризунів [18, 19].

Цікаво, що велика кількість аргументів вказує на ключову роль рецептора глюкози натрій-глюкоза-3 (SGLT3)/котранспортер натрію - а не транспортера глюкози Glut2, як прийнято вважати, у виявленні появи портальної глюкози при фізіологічні потоки. Насправді портальне виявлення глюкози гальмується флоризином (специфічним інгібітором білків сімейства SGLT), тоді як інфузія 3-O-метилглюкози (нефосфорильований аналог глюкози), яка здатна зв'язуватися з SGLT3, активує портал система виявлення глюкози [15]. Ще одне чудове спостереження: хоча портальна область іннервується як блукаючим, так і спинномозковим трактом [14], виявлення портальної глюкози не змінюється хірургічним видаленням блукаючого нерва [15]. Сигнал, який несе портальна глюкоза, може передаватися аферентними волокнами як блукаючого, так і спинномозкового тракту, тоді як, як правило, вважається, що саме вагусний шлях передає аферентні сигнали в мозок [14].

Портальне зондування глюкози має особливе значення, оскільки в цьому процесі беруть участь два типи поживних речовин, і вони потрібні для того, щоб ці поживні речовини мали свій вплив. Дійсно, ця система пояснила корисні ефекти, пов'язані з дієтами, багатими білком [20, 23] або розчинною клітковиною [24]. Нещодавно було показано, що ефект ситості, добре відомий у дієтах, збагачених білками, опосередковано передається в мозок через активацію кишкового глюконеогенезу та портальний сигнал глюкози. Цей сигнал має місце протягом періоду після поглинання; це дало змогу зрозуміти той факт, що глюкоза впливає на насичення, а не на насичення [20]. Цікаво, що активація цього сигналу також призводить до сприятливого впливу на чутливість до інсуліну при ендогенному утворенні глюкози [25]. Механічно попереднє портальне виявлення пептидів за допомогою µ-опіоїдних рецепторів стінки ворітної вени та нервової рефлекторної дуги бере участь у індукції кишкового глюконеогенезу, ще раз підкреслюючи ключову роль периферичної нервової системи та мозку [23].

Нарешті, слід зазначити, що в печінці, крім регуляторів, що проходять через експресію генів, мають місце біохімічні регуляції активності глюкозо-6 фосфатази, зокрема під впливом поживних речовин [26–29]. Якби останні також мали місце в кишечнику, це могло б зробити ще більш складним і різноманітним, як кишковий глюконеогенез та портальний глюкозний сигнал можуть впливати на глікемічний контроль завдяки своїй дії на гіпоталамус. Цю гіпотезу, безумовно, варто розглянути.