Протипухлинні препарати
Протипухлинні препарати є частиною декількох фармацевтичних класів, спрямованих на виведення ракових клітин з організму. Цей препарат, який зазвичай називають хіміотерапією, може використовуватися для повного знищення пухлини, зменшення її для втручання в інші терапії (хірургічне втручання, променева терапія) або полегшення симптомів, коли рак не піддається лікуванню.
Протипухлинні препарати включають цитотоксичні хіміопрепарати, Але і агентствами гормон і цілеспрямована біологічна терапія. Хіміопрепарати вбудовуються в ракові клітини і зупиняють їх розвиток на певній стадії. Таким чином, вони більше не можуть розмножуватися, і пухлина зменшиться в розмірах. Разом зі злоякісними клітинами деякі нормальні клітини організму приймають ці ліки в обіг; деякі клітини можуть відновити дефекти, викликані хіміотерапією, але інші тканини пошкоджуються в результаті цієї терапії.
Протипухлинні препарати можна вводити у вигляді таблеток або ін’єкцій або внутрішньовенної інфузії, залежно від препарату, терапевтичної мети та стану пацієнта. Існують специфічні препарати для певних видів раку, а деякі широко застосовуються при злоякісних пухлинах людини.
Зазвичай застосовуються цитостатичні препарати включають: циклофосфамід, доксорубіцин, фторурацил, метотрексат, цисплатин, карбоплатин, цитарабін, блеоміцин або вінкристин. Гормональна терапія може бути незамінною при деяких видах раку (молочна залоза, ендометрій, простата), а найпоширенішими речовинами є: тамоксифен, анастрозол, естроген, прогестерон, гозерелін.
Побічні ефекти протипухлинних препаратів є загальними і можуть включати: нудоту, блювоту, слабкість, втрату апетиту, діарею, стомлюваність, випадання волосся, кровотечі, анемію. [1, 2, 4]
Класифікація
За фармацевтичним класом та хімічною структурою протипухлинні препарати класифікуються на:
1. Алкілуючі агенти
• Похідні гірчичного азоту: хлорамбуцил, естрамустин
• Оксазофосфорин: циклофосфамід, іфосфамід
• Алкілсульфонати: бусульфан
• Тріазен: дакарбазин
• Похідні етилемін аміну: триетиленфіофосфамід
• Солі платини: цисплатин, карбоплатин
• Нітросурси: кармустин, стрептозоцин
2. Антиметаболіти
• Аналоги пурину: меркаптопурин, пентостатин, тіогуанін, азатіоприн
• Аналоги піримідину: 5-фторурацил, цитарабін, флоксуридин
• Антагоністи фолієвої кислоти: метотрексат
3. Антибіотики
• Антрацикліни: доксорубіцин, ідарубіцин, даунорубіцин
• Інші: мітоміцин, блеоміцин, мітраміцин, актиноміцин
4. Рослинні засоби
• Похідні епіподофілотоксину: етопозид, теніпозид
• Алкалоїди вінки: вінкристин, вінбластин
• Таксан: паклітаксел
5. Різні протипухлинні засоби: L-аспаргіназа, гідроксисечовина, прокарбазин, гексаметилмеламін, мітотан
6. Аналоги та гормональні антагоністи
• Естрогени, антиестрогени: тамоксифен
• Прогестанти
• Андрогени, антиандрогени: флутамід
• Антагоністи стоматологічних плям: октреотид
• Антагоністи LH-RH: бусерелін, лейпролід
7. Моноклональні антитіла
8. Імуномодулюючі засоби
• Інтерферони: IFN альфа-2a, IFN альфа-2b
• Левамизол
• Інтерлейкіни [2, 3]
Механізм дії
Алкілуючі агенти: це найбільший клас протипухлинних препаратів. Вони втручаються в ракові клітини на будь-якій стадії їх розвитку, змінюючи структуру ДНК і перешкоджаючи розмноженню пухлинних клітин. Це робиться шляхом введення алкільної групи в нуклеофільну групу (аміно, фосфат, гідроксил, карбоксил) у злоякісній клітині. Залежно від точки зв’язку, сполуки цього класу можуть спричинити в клітині-мішені: вироблення аберрантних білків, порушення ланцюга ДНК, пригнічення синтезу та транскрипції ДНК. Ці внутрішньоклітинні наслідки можуть також виникати всередині здорових клітин.
Антиметаболіти: це агенти з хімічною структурою, дуже близькою до структури деяких сполук, що використовуються пухлинною клітиною (нуклеотиди, вітаміни, амінокислоти). Вони вводяться в клітину у фазі синтезу ("S") клітинного життя. Їх можна інтегрувати в ДНК або використовувати для ферментативної активності, але не маючи біологічної активності, вони блокують клітинні функції.
Антибіотики: Антрацикліни діють шляхом інтеркалювання між парами основ ДНК пухлини. Результатом є розрив ланцюга ДНК та пригнічення синтезу ДНК та РНК. Крім того, доксорубіцин утворює активні радикали, які атакують макромолекули в тканині-мішені. Це також може пояснити підвищену кардіотоксичність антрациклінів. Інші протипухлинні антибіотики діють подібним чином (ідарубіцин), як алкілуючі агенти (мітоміцин) або за допомогою інших механізмів. Блеоміцин атакує ДНК у фазах клітин G2 та M через вільні гідроксильні та супероксидні вільні радикали. Мітраміцин (пликаміцин) застосовується для небезпечної для життя злоякісної гіперкальціємії, оскільки це дуже токсична сполука.
Інгібітори мітозу: Протипухлинні препарати з цим механізмом активніші під час фази М (мітозу) клітинного життя. Включає алкалоїди вінки, таксани та естамустин. Ці сполуки діють шляхом зв’язування з нитками тубуліну, запобігаючи деполімеризації та утворенню ділильного веретена, необхідного для мітозу.
Інгібітори топоізомерази: Топоізомерази I та II - це ферменти, що використовуються для розділення двох нуклеотидних ланцюгів під час реплікації ДНК. Епіподофіллотоксини зв'язуються з топоіромеразою II, маючи максимальну активність у фазах клітин S і G2. Топоізомераза I блокується іринотеканом та топотеканом.
Гормональна терапія: кортикостероїди можуть бути використані як хіміотерапевтичні засоби при лікуванні новоутворень, таких як множинна мієлома, лейкемія, лімфома, або можуть бути ад'ювантами, що використовуються для зменшення побічних ефектів протипухлинних препаратів. Гормональна терапія передбачає введення структурних аналогів для зупинки розвитку гормонозалежних пухлин (естроген, прогестерон, андрогени). У той же час гормональні антагоністи зупиняють ендогенне вироблення гормонів, що стимулюють рак.
Біологічні агенти: Використання молекул, спрямованих проти конкретних частинок пухлинних клітин, зменшило побічні ефекти хіміопрепаратів. Антитіла (іматиніб, гефітиніб) - це синтетичні сполуки, спрямовані проти специфічних білків (рецептор епідермального фактора росту, ферменти тощо). Імуномодулюючі засоби, такі як талідомід або леналідомід, також можуть застосовуватися при терапії раку. [2. 3]
фармакокінетика
Протипухлинні препарати мають дуже різноманітну фармакокінетику, що належить до дуже різноманітних фармацевтичних класів.
Деякі можна вводити усно (циклофосфамід, хлорамбуцил, нітрозурики, бусульфан, метотрексат, деякі аналоги нуклеотидів), а інші не всмоктуються із шлунково-кишкового тракту (антрацикліни). Для деяких сполук обмежена або змінна біодоступність при ентеральному введенні рекомендує такий шлях лише для невеликих пухлин або для паліативного лікування раку. розподіл Недостатність деяких хіміотерапевтичних засобів у тканинах, таких як мозок або яєчка, може бути причиною рецидиву пухлини.
Багато протипухлинних препаратів утворюють активні сполуки, які зберігаються в плазмі ще довго після того, як вихідний агент вже не виявляється. обмін речовин протипухлинні препарати проводяться в печінці або нирках. Багато хіміопрепаратів мають короткий інтервал безпеки з межею між терапевтичною дозою та неясною токсичною дозою. знання шляхи елімінації для кожної сполуки важливо обмежити токсичність у пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю. [3]
Способи введення
Загалом протипухлинні препарати можна вводити:
• Усно
• Парентерально: внутрішньовенно, внутрішньом’язово, підшкірно
• Внутрішньопорожнинні (плевра, очеревина): цисплатин, блеоміцин, етопозид (випіт пухлини, рак яєчників)
• Інтратекально: метротрексат (карциноматозний менінгіт)
• Тема: 5-фторурацил (рак шкіри)
Деякі хіміотерапевтичні засоби ефективніші при введенні безперервним потоком (внутрішньовенна інфузія) або в дуже частих дозах. Особливо це стосується препаратів, які є більш потужними у фазі життєдіяльності клітин та/або препаратів з коротким періодом напіввиведення (цитарабін, блеоміцин). З іншого боку, деякі ліки (наприклад, циклофосфамід) є найбільш ефективними, якщо їх дають у періодичних циклах з високими дозами. [3]
показання
Багато злоякісних пухлин краще реагують об'єднання кількох класів протипухлинних, із кумулятивним ефектом. Оскільки в пухлини не всі клітини однакові, сприйнятливість до ліків неоднорідна. Поєднання ліків з різними механізмами дії значною мірою збільшує шанс знищення пухлинних клітин. Вибір ліків з різною токсичністю в ефективних дозах, але як можна нижчих, може зменшити ризик пошкодження органів.
Наскрізь багатолікарські схеми добре вивчені та ефективні включають:
• Карбоплатин-Таксол (паклітаксел): збільшений недрібноклітинний рак легенів або рак яєчників
• MOPP (мехлоретамін, онковін = вінкристин, прокарбазин, преднізон), ABVD (адріаміцин, блеоміцин, вінбластин, декарбазин): лімфома Ходжкіна
• AC-T (адріаміцин, циклофосфамід, таксол), CAF (циклофосфамід, адріаміцин, фторурацил), МММ (мітоміцин, метотрексат, мітоксантрон): рак молочної залози
• АДЕ (цитарабін, даунорубіцин, етопозид): гострий мієлобластний лейкоз
Найчастіше, протипухлинні лікарські ремені вводиться протягом декількох днів з наступною перервою. Це необхідно через підвищену токсичність цих препаратів, особливо в кістковому мозку. Іноді під час перерви може застосовуватися лікування без мієлосупресивних ефектів. У разі виліковних злоякісних новоутворень потрібно близько 6-8 лікування протипухлинними препаратами. [3, 4]
Протипоказання та запобіжні заходи
Протипухлинні препарати мають безліч протипоказань, характерних для кожної речовини, через їх сильну токсичність. Вони враховуються лікарем при оцінці потенційних переваг та ризиків для пацієнта.
Загалом, протипоказання протипухлинні препарати можуть бути:
• Відмова пацієнта
• Алергія на діючу речовину або допоміжні речовини
• Вагітність (особливо перший триместр)
• Цитопенії (анемія, лейкоцитопенія, важка тромбоцитопенія)
• Недавня операція, важка відкрита травма, інфекція
• Важка дисфункція печінки або нирок
• Важка серцево-судинна або легенева дисфункція
• Дуже важкі побічні ефекти [1, 3]
Побічні ефекти
Хіміотерапія - це загалом токсичне медикаментозне лікування, що супроводжується численними побічними ефектами. Вони є специфічними для кожного препарату, і через їх частоту їх необхідно детально пояснити пацієнту, дотримуючись протипухлинного режиму.
Загалом, протипухлинні препарати можуть мати наступні побічні ефекти:
• Загальні симптоми: втома, астенія, біль у м’язах та суглобах
• Симптоми травлення: зниження апетиту, нудота, блювота, діарея
• Симптоми репродуктивної системи: зниження лібідо, безпліддя
• Дерматологічні симптоми: облисіння, зміна кольору або лаку для нігтів, свербіж, зневоднення шкіри, чутливість до сонця
• Вплив на систему кровотворення: мієлосупресія з цитопеніями по різних лініях, що призводить до анемії, підвищеної сприйнятливості до інфекцій або кровотеч
• Сечовивідні симптоми: нетримання сечі, інфекції сечовивідних шляхів
• Інше: затримка рідини, сухість слизової [5]
Вагітність та годування груддю
Загалом проводиться хіміотерапія у першому триместрі вагітності це має більш шкідливі наслідки для плода, ніж для решти вагітності. З цієї причини діагноз злоякісної пухлини в першому триместрі вагітності може свідчити про переривання вагітності. Для раку, діагностованого в останніх двох триместрах вагітності, індивідуальна схема протипухлинних препаратів може зменшити ризик для плода; однак навіть у цьому випадку можна робити аборти. Для деяких видів раку, діагностованих уВ останньому триместрі вагітності, індукування передчасних пологів та відкладення хіміотерапії на короткий проміжок часу, мабуть, дає хороші шанси як матері, так і плоду.
Більшість хіміопрепаратів індукують період безпліддя, зазвичай тимчасовий як у жінок, так і у чоловіків. Невідомий інтервал між лікуванням протипухлинними препаратами та вагітністю.
Протипухлинні препарати виводиться з грудним молоком і годування груддю протипоказано під час лікування. Точний вплив на плід невідомий, оскільки недостатньо досліджень для їх документування. Існує підозра на ризик нейтропенії, імуносупресії або мієлосупресії або зниження росту, коли новонароджене піддається хіміотерапевтичним засобам, що виділяються з грудним молоком. [6]
взаємодії
Протипухлинні препарати мають багаторазову взаємодію і специфічні для кожного фармацевтичного класу та діючих речовин. Знання конкретних взаємодій є дуже важливим для оцінки ефективності та токсичності онкологічного препарату.
Хоча більшість протипухлинних препаратів вводять парентерально, існують також ефективні речовини для перорального прийому. На деякі з них може впливати одночасне вживання їжі - наприклад, хлорамбуцил має більш повільне та значно знижене всмоктування при введенні натщесерце. З іншого боку, естрамустин має низьку абсорбцію при прийомі з молоком або іншими продуктами.
Печінково метаболізовані протипухлинні препарати можуть взаємодіяти з іншими лікарськими субстратами того самого ферменту (CYP). Діючи як індуктори або інгібітори ферментів, інші ліки (рифампіцин, кетоконазол, деякі протиблювотні засоби) можуть збільшувати або зменшувати плазмову концентрацію хіміотерапевтичних засобів. Протипухлинні препарати можуть також взаємодіяти з ліками, що використовуються для боротьби зі СНІДом, також завдяки метаболізму в системі CYP.
Перебуваючи в плазмі, циркулюючі протипухлинні препарати, переважно пов’язані з білками плазми, можуть впливати на інші ліки, що транспортуються таким же чином (наприклад, варфарин).
Токсичність деяких протипухлинних засобів підвищується при одночасному застосуванні препаратів з побічними ефектами на ті самі системи або органи. Наприклад, одночасне застосування цисплатину з ритуксимабом, аміноглікозидними антибіотиками або амфотерицином В збільшує ризик нефротоксичності.
Коли терапевтичний підхід - це багатолікарська хіміотерапія, слід враховувати можливі взаємодії (позитивні чи негативні) між протипухлинними препаратами. Наприклад, активність фторурацилу посилюється при раку прямої кишки при одночасному застосуванні з лейковорином. У той же час такий синергетичний ефект також збільшує вираженість побічних ефектів. [7]
Авторське право ROmedic: Стаття захищена авторським правом. Розмноження, навіть часткове, заборонено!